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Quotients inhibiteurs de liquide céphalorachidien des médicaments antirétroviraux chez les patients infectés par le VIH sont associés au contrôle viral compartimental

Les concentrations d’antirétroviraux dans le LCR du liquide céphalorachidien sont variables; le darunavir et l’éfavirenz montrent des niveaux plusieurs fois supérieurs aux concentrations inhibant le VIH-% IQ Patients avec une exposition optimale au médicament QI & gt; et la détectabilité de tous les médicaments ont un plus faible risque de fuite du LCR

Contexte Malgré l’efficacité du traitement antirétroviral hautement actif, une forte proportion de patients infectés par le VIH peuvent développer une déficience neurocognitive modérée. Le passage de médicaments antirétroviraux dans le système nerveux central peut être utile pour prévenir et traiter les troubles neurocognitifs associés au VIH; Les méthodes pharmacodynamiques du liquide céphalo-rachidien n’ont pas été connues. Les concentrations thérapeutiques de CSF mesurées par les méthodes spectrophotométriques de masse et les quotients inhibiteurs ont été comparées entre les différentes concentrations de en rapport avec les niveaux d’ARN du VIH du LCR L’échappement du LCR a été défini comme l’ARN du VIH du LCR & gt; copies / mL malgré l’ARN du VIH plasmatique contemporain sous ce seuilRésultats Cent vingt-sept patients mâles [%], blancs [%], avec un âge moyen des années [intervalle interquartile, – années] ont fourni des échantillons de LCR et de plasma jumelés. , le darunavir une fois par jour, et l’éfavirenz ont les quotients inhibiteurs du CSF les plus élevés, et, respectivement, le nombre de cellules CD nadir supérieures P = et l’ARN du VIH plasmatique & lt; copies / mL P & lt; étaient des prédicteurs indépendants de l’ARN du VIH du LCR contrôlé. Exposition optimale au médicament. Médicaments détectables dans le LCR et% quotient inhibiteur. était protectrice contre l’échappement du liquide céphalo-rachidien P = Conclusions Des quotients inhibiteurs du liquide céphalorachidien peuvent être utilisés pour comparer l’exposition compartimentale aux médicaments antirétroviraux; ils méritent des études longitudinales pour évaluer l’adéquation des concentrations de médicaments dans le LCR chez les patients infectés par le VIH traités

Le liquide céphalorachidien, pharmacocinétique, quotient inhibiteur, échappement CSF, score CPEVoir le commentaire éditorial de Fletcher sur les pages -Human immunodeficiency virus Réplication du VIH dans le système nerveux central CNS survient quelques jours après l’infection des patients: la production virale incontrôlée conduit à des macrophages périvasculaires infection des microglies et des astrocytes, conduisant ainsi éventuellement à des lésions neuronales L’utilisation généralisée d’un traitement antirétroviral hautement actif a entraîné une diminution spectaculaire des maladies opportunistes associées au VIH, y compris la démence; Néanmoins, les atteintes neurocognitives mineures sont encore très répandues Alors que la pénétration différentielle des antirétroviraux dans le liquide céphalorachidien CSF et CNS a été associée à une probabilité réduite de réplication compartimentale du VIH, son impact sur l’évolution et la sévérité du trouble neurocognitif associé au VIH débat Une grande étude coopérative menée par le groupe a classé les antirétroviraux en fonction de leur score de CPE en termes d’efficacité de pénétration du SNC; En tout état de cause, la comparaison de la pénétration des différents médicaments dans le SNC est difficile compte tenu de la forte variabilité interpatient de l’exposition aux médicaments et de l’absence de concentrations cibles standardisées. études, l’exposition au médicament CSF a été évaluée en se référant à la concentration inhibitrice% in vitro IC; cependant, l’utilisation de IC comme référence est encore discutée en raison de la sélection potentielle de variants résistants à de telles concentrations,% de virions sont encore théoriquement capables de se répliquer. Pour cette raison, les concentrations inhibitrices% et% IC et IC, respectivement ont été suggérées comme un seuil plus approprié sans confirmation clinique L’évaluation de l’adéquation de l’exposition au raltégravir dans le LCR, par exemple, a donné des résultats contradictoires dans différentes études; […] Acosta et ses collègues ont récemment utilisé un grand ensemble de données pour valider les concentrations inhibitrices in vitro de plusieurs médicaments antirétroviraux, fournissant ainsi une nouvelle approche standardisée dans le domaine En outre, les inhibiteurs les quotients ont été suggérés comme une intégration de l’exposition aux médicaments et de la susceptibilité virale; ils ont été associés à l’efficacité virologique dans les concentrations plasmatiques naïves de l’inhibiteur de la protéase divisées par IC et les patients infectés par le VIH expérimentés par le traitement concentrations plasmatiques divisées par différentes mesures de résistance L’objectif principal de cette étude était de comparer CSF% et% quotients inhibiteurs IQ et IQ, respectivement de plusieurs médicaments antirétroviraux chez les patients ne présentant pas de mutations associées à la résistance L’objectif secondaire était d’étudier la relation entre les concentrations de LCR au-dessus du IC et IC et le contrôle viral dans le LCR

Méthodes

Les critères d’exclusion étaient la présence d’infections opportunistes ou de néoplasies, la présence de plasma ou de liquide céphalo-rachidien de mutations majeures associées à la résistance ou l’utilisation concomitante de médicaments. Ce protocole a été approuvé par le Comité d’éthique, et les patients ont fourni un consentement éclairé écrit Tous les patients ont été admis au mot de la maladie infectieuse au moins heures avant la procédure, et les médicaments antirétroviraux ont été administrés sous observation directe Des échantillons appariés de plasma et de liquide céphalorachidien ont été prélevés à des heures deux fois par jour des composés administrés ou – des heures une fois par jour administrées après la prise de médicament; pas plus de quelques minutes entre le retrait du LCR et le retrait plasmatique Les concentrations antirétrovirales ont été déterminées par chromatographie en phase liquide à haute performance validée couplée à la méthode de spectrométrie de masse avec les limites inférieures de quantification LLOQ rapportées ailleurs Les quotients inhibiteurs sauvages in vitro ont été dérivés d’Acosta et Al; Les quotients inhibiteurs des IP, des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTI et du raltégravir ont été calculés en tant que rapport entre la concentration de CSF et IC et IC non corrigés pour la liaison aux protéines; exposition adéquate a été considérée si IQ & gt; Pour les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et le maraviroc MVC, la détectabilité dans le liquide céphalorachidien supérieur au LLOQ a été considérée comme une concentration adéquate, en raison de l’impossibilité de mesurer les fractions intracellulaires actives. Les concentrations extracellulaires peuvent ne pas refléter l’exposition et l’activité intracellulaires. , l’exposition optimale au régime du liquide céphalorachidien a été définie comme étant IQ & gt; et la détectabilité de la concentration de CSF de tous les médicaments contenus dans le régimeLes niveaux d’ARN du VIH dans le plasma et le LCR ont été quantifiés par une réaction en chaîne de la polymérase en temps réel Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan Roche VIH version avec une limite de quantification des copies / mL ARN du VIH du LCR & gt; copies / ml avec plasma ARN VIH & lt; les copies / mLData sont présentées sous forme de nombres ou de médianes intervalles interquartiles; des tests non paramétriques ont été utilisés pour analyser et comparer les variables. Analyse univariée Les tests de Mann-Whitney et χ ont été réalisés; variables avec des valeurs P & lt; ont été incorporés dans l’analyse de régression logistique multivariée avec élimination vers l’arrière La signification statistique a été définie comme une valeur de P côtés de toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec la version SPSS IBM Corporation, Armonk, New York

RÉSULTATS

T, sauvage typeFigure View largeTélécharger la lameLe liquide cérébro-spinal Les concentrations de médicament CSF selon les% et les concentrations inhibitrices% IC et IC, respectivement A, Prévalence des concentrations de médicaments CSF ci-dessous IC, entre IC et IC, et IC selon différents médicaments tiers B, CSF % QI quotient inhibiteur selon différents médicaments Les lignes horizontales représentent les valeurs médianes, les cases montrent les intervalles interquartiles, et les points noirs sont les valeurs aberrantes à un échantillon. Abréviations: ATV, atazanavir non amplifié; ATV / r, boosté atazanavir; BID DRV / r, darunavir deux fois par jour; EFV, éfavirenz; ETV, etravirine; LPV, lopinavir; QD DRV / r, darunavir une fois par jour; RAL, raltegravirFigure View largeTélécharger la diapositive liquide céphalo-rachidien Concentrations de médicaments CSF selon les concentrations inhibitrices% et% IC et IC, respectivement A, Prévalence des concentrations de médicaments CSF ci-dessous IC, entre IC et IC, et IC selon différents médicaments tiers B, CSF% QI quotient inhibiteur selon différents médicaments Les lignes horizontales représentent les valeurs médianes, les cases montrent les intervalles interquartiles et les points noirs sont les valeurs aberrantes à un échantillon. Abréviations: ATV, atazanavir non amplifié; ATV / r, boosté atazanavir; BID DRV / r, darunavir deux fois par jour; EFV, éfavirenz; ETV, etravirine; LPV, lopinavir; QD DRV / r, darunavir une fois par jour; RAL, raltegravirTingt et un échantillons% ont présenté des concentrations NRTI CSF inférieures au LLOQ: échantillons ténofovir et des échantillons à la fois ténofovir et emtricitabine ont présenté des concentrations indétectables Soixante-quatre patients% ont montré une exposition optimale au médicament CSF QI & gt; et la détectabilité de la concentration de CSF de tous les médicaments contenus dans l’ARN du VIH du schéma thérapeutique était & lt; copies / mL, entre et copies / mL, ou & gt; copies / mL chez les patients%,% et%, respectivement chez les patients ayant un ARN plasmatique VIH & lt; copies / mL n =, l’échappement du LCR a été noté chez les sujets% Facteurs associés à l’ARN du VIH du LCR & lt; copies / mL et avec échappement CSF sont indiqués dans le tableau; les patients présentant une exposition optimale au liquide céphalo-rachidien présentaient une plus forte probabilité d’infection à VIH par le virus de la peste porcine classique; copies / mL% vs%; odds ratio [OR], [% intervalle de confiance {CI}, -]; P = En analyse multivariée, le nombre de cellules CD nadir ajusté OR [AOR], [% CI, -]; P = et ARN du VIH plasmatique & lt; copies / mL AOR, [% IC, -]; P & lt; étaient indépendamment associés à l’ARN du VIH du LCR & lt; copies / ml; régime optimal CSF exposition tous les médicaments dans le régime avec QI & gt; ou concentration de CSF détectable était AOR limite significative, [% CI, -]; P = Facteurs de tableau associés à l’ARN du VIH du liquide céphalo-rachidien du LCR & lt; Copies / mL et avec CSF Escape, en analyse univariée et multivariée Analyse de l’ARN du VIH du LCR variable & lt; Copies / mLn = Fuite de liquide céphalorachidien chez les patients avec plasma VL & lt; Copies / ml n = Univarié Multivarié Univarié Multivarié P Valeur OU P Valeur AOR% CI P Valeur OU P Valeur AOR% CI Sexe masculin … … … … … … … … Âge y augmentation … … … … … … … … VHC Positivité … … … … … … … … HBsAg positivité … … … … Syphilis antérieure … … … … … … … … CPE score par point d’augmentation … … … … … … … … Nadir CD compte par cellules / μL augmenter … – … … … … Nombre actuel de CD par cellule / μL augmentation … … … … … … … Plasma VL & lt; copies / mL & lt; & lt; – SO SO NA NA NA Durée de VL & lt; copies / mL par -mo augmentation … … … … … … … CSF Conc> IC détectable CSTI NRTI ou MVC … Exposition optimale régime CSF & lt; … … – ARN du VIH du LCR variable & lt; Copies / mLn = Fuite de liquide céphalorachidien chez les patients avec plasma VL & lt; Copies / ml n = Univarié Multivarié Univarié Multivarié P Valeur OU P Valeur AOR% CI P Valeur OU P Valeur AOR% CI Sexe masculin … … … … … … … … Âge y augmentation … … … … … … … … VHC Positivité … … … … … … … … HBsAg positivité … … … … Syphilis antérieure … … … … … … … … CPE score par point d’augmentation … … … … … … … … Nadir CD compte par cellules / μL augmenter … – … … … … Nombre actuel de CD par cellule / μL augmentation … … … … … … … Plasma VL & lt; copies / mL & lt; & lt; – SO SO NA NA NA Durée de VL & lt; copies / mL par -mo augmentation … … … … … … … CSF Conc> IC détectable CSTI NRTI ou MVC … Exposition optimale régime CSF & lt; … … – Exposition au régime CSF optimale définie comme% quotient inhibiteur & gt; détectabilité de la concentration de CSF de tous les médicaments contenus dans le régimeAbbreviations: Ab, anticorps; AOR, odds ratio ajusté; CI, intervalle de confiance; Conc, concentration; CPE, efficacité de pénétration du liquide céphalo-rachidien; LCR, liquide céphalo-rachidien; HBsAg, antigène de surface de l’hépatite B; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IC,% de concentration inhibitrice; MVC, maraviroc; NA, non applicable; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; OU, odds ratio; VL, charge virale Chez les patients avec charge virale plasmatique & lt; copies / mL n =, analyse univariée L’exposition optimale au médicament dans le liquide céphalorachidien était associée à une diminution de la probabilité de fuite du LCR% vs%; OU, [% CI, -]; P =; dans l’analyse multivariée, l’exposition optimale au liquide céphalorachidien était protectrice pour l’AOR d’échappement du liquide céphalorachidien, [% CI, -]; P = Aucune des deux analyses n’a révélé une exposition au liquide céphalorachidien supérieure à la CI associée au contrôle viral du liquide céphalo-rachidien.

DISCUSSION

Dans cette étude, les quotients inhibiteurs du LCR de plusieurs antirétroviraux ont été comparés, montrant que les médicaments ayant le QI le plus élevé étaient le darunavir deux fois et une fois par jour et l’éfavirenz. Nous avons également montré qu’une exposition optimale à tous les composants du régime était associée à une probabilité réduite de fuite du LCR Plusieurs tentatives ont été faites pour classer les antirétroviraux en fonction de leur taux de pénétration et d’activité du SNC L’étude la plus complète et la plus récente a suggéré un score CPE de, étant les médicaments les plus pénétrants / actifs. cohortes [,,,] Néanmoins, pour la plupart des composés, les données pharmacodynamiques ne sont pas disponibles et le score repose uniquement sur les propriétés biochimiques et pharmacocinétiques. Les études publiées évaluent l’exposition au LCR des antirétroviraux, principalement en se référant au CI. sont atteints par les antirétroviraux, et les concentrations sont généralement dans la gamme de IC inversement à On observe dans le plasma, où les antirétroviraux atteignent généralement des niveaux plusieurs fois supérieurs à la CI Les niveaux d’exposition au médicament au-dessus du CI mais en dessous du CI pourraient en fait conduire à une inhibition virale sous-optimale et une réponse thérapeutique incomplète. Un IC standardisé, tel que défini par une étude récente, semble plus adéquat que IC, même en tenant compte des faibles niveaux de protéines dans le LCR Figure 1: Le darunavir a montré le QI le plus élevé administré une fois et deux fois par jour. [7] L’atazanavir et le lopinavir ont un QI comparable, contrairement aux études antérieures utilisant IC dans lesquelles le lopinavir a montré une meilleure exposition au CSF, alors que l’atazanavir non boosté était associé à des taux plus faibles comme déjà rapporté NNRTIs Figure, éfavirenz et l’étravirine avait un QI élevé, confirmant les résultats antérieurs, bien que la liaison inattendue aux protéines du LCR puisse être prise en compte Les échantillons contenant de la névirapine ont été malheureux. trop peu pour une analyse plus approfondie Les patients recevant le raltégravir présentaient un faible QI en raison du pourcentage de concentrations inférieures au CI, confirmant les résultats précédents : cependant, la variabilité inter- et intrapatient du raltégravir, ainsi que l’absence de pharmacocinétique / pharmacodynamie relation, ne permet pas une définition définitive de son adéquation à l’exposition au CSF La variabilité confirmée dans les rapports CSF-plasma allant de% à% pourrait remettre en question l’utilité de mesurer les concentrations de médicaments dans le liquide céphalorachidien. et le% des échantillons présentaient des concentrations indétectables de NRTI ou de médicaments tiers, il peut être utile de surveiller l’exposition au médicament chez les patients qui s’échappent HAND et / ou CSF. Dans les séries de cas signalant un échappement symptomatique du LCR, certains sujets avaient niveaux de CSF indétectables, suggérant ainsi l’entrée limitée de médicaments dans le CSF / CNS Compte tenu de l’impact de la perméabilité hémato-encéphalique sur une certaine exposition au CSF, il est possible qu’un sous-ensemble de f les sujets peuvent avoir un passage très limité, influençant ainsi l’activité médicamenteuse compartimentale [,,]; Les données du groupe CHARTER utilisant les ratios CSF-albumine chez les patients avec HAND semblent confirmer cette hypothèse Dans notre étude, les prédicteurs les plus importants du contrôle viral céphalorachidien étaient, comme prévu, les caractéristiques immunovirologiques: numération des cellules CD nadir et plasma. ARN du VIH & lt; copies / mL L’association de l’infection chronique par le VHB avec un contrôle viral moins efficace du LCR n’a pas été signalée auparavant et n’est pas confirmée par une analyse multivariée; il peut refléter un biais de sélection ou l’utilisation plus large du ténofovir comme médicament anti-VIH / VHB Ces conditions suggérant un contrôle viral optimal et une faible taille du réservoir ont été constamment associées au contrôle viral compartimental et au risque de MAIN . les patients avec une charge virale plasmatique supprimée, ayant des niveaux adéquats de CSF de tous les médicaments dans le régime selon notre définition a été associée à un risque réduit de fuite de CSF; ceci pourrait potentiellement affecter les interventions possibles chez les patients ayant une réplication virale compartimentale. Une proportion élevée de patients présentant une fuite de LCR a été observée dans cette cohorte%; l’inclusion de patients avec HAND, avec un très faible nadir CD, et avec une leucoencéphalopathie virale-négative JC peut expliquer la différence avec des études précédemment publiées Certaines des limites de cette étude doivent être considérées, telles que la conception transversale, la l’hétérogénéité des sujets inclus, le nombre limité de patients avec une charge virale plasmatique totalement contrôlée, le biais possible introduit par des ponctions lombaires pour des raisons cliniques, et l’indisponibilité des concentrations de médicaments libres En conclusion, le CSF drug IQ semble être un outil nouveau et fiable pour étudier l’exposition médicamenteuse dans le LCR des patients infectés par le VIH Dans le cadre clinique, le QI mérite une évaluation prospective supplémentaire pour étudier l’adéquation des concentrations de LCR chez les patients infectés par le VIH traités avec succès

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par un financement interne. Conflits d’intérêts potentiels A C a reçu des subventions de voyage ou des honoraires de conférencier d’Abbott, de BMS Bristol-Myers Squibb, de Merck Sharp & amp; Dohme MSD et Janssen-Cilag SB ont reçu des subventions, des subventions de voyage et des honoraires de consultation de Abbott, Boehringer-Inghelheim, BMS, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline GSK, MSD, Pfizer et Janssen-Cilag GDP a reçu des subventions, des subventions de voyage et les honoraires de consultation d’Abbott, de Boehringer-Ingelheim, de BMS, de Gilead Sciences, de GSK, de MSD, de Pfizer, de Roche, et de Tibotec Johnson & amp; Johnson Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués