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Le rôle des cellules T régulatrices dans les infections virales chroniques et aiguës

Les lymphocytes T régulateurs, un sous-ensemble de lymphocytes T CD, jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’équilibre entre les effets protecteurs et protecteurs des tissus. Ces cellules ont une fonction immunosuppressive et ont été intensément étudiées dans le contexte de l’auto-immunité. , allergies, asthme et maladies infectieuses Leur rôle dans les infections virales chroniques et persistantes est bien connu Dans les infections virales aiguës, la fonction de ces cellules reste encore floue. Les facteurs hôtes et pathogènes contrôlant la génération et l’activité des lymphocytes T régulateurs et le rôle de ces cellules dans la modulation de l’expansion, la contraction et le développement de la mémoire immunitaire dans l’infection aiguë par le virus respiratoire doivent être élucidés

Une réponse immunitaire appropriée doit trouver un équilibre entre la maximisation de la reconnaissance et de la clairance des agents infectieux et la minimisation de la pathologie immunitaire et des réponses auto-immunes. Un mécanisme par lequel le système immunitaire trouve cet équilibre est l’action des cellules T régulatrices. être impliqué dans la suppression des réponses immunitaires a été introduit dans le s , mais une incapacité à identifier positivement ces cellules a conduit à l’abandon de cette idée L’intérêt pour le concept d’une cellule Treg a été relancé lorsque les cellules T ont été identifiées. CD et qui pourraient supprimer les réponses des cellules T effectrices Il est maintenant connu que les cellules Treg sont d’une importance capitale dans la tolérance périphérique et sont impliquées dans l’évasion immunitaire par certaines tumeurs malignes. Elles jouent également un rôle dans la transplantation, les allergies et la grossesse. rôle important dans les infections virales qui fait l’objet de cette revueUn obstacle majeur dans la recherche sur les cellules Treg a été l’identification Les autres molécules de surface exprimées par la majorité des cellules Treg comprennent l’antigène des lymphocytes T cytotoxiques, le gène associé au récepteur du TNF induit par les glucocorticoïdes, CDRO, OX, CDL, CDlo. et divers récepteurs de chimiokines, y compris CCR, CCR, CCR et CCR Cependant, différents sous-ensembles de cellules Treg peuvent varier dans les marqueurs qu’ils expriment Dans une étude récente, CD et CD ont été trouvés sur les cellules Treg et sont proposés à jouer un rôle dans l’atténuation de l’activation des cellules T La détection de CD sur les cellules Treg et non sur d’autres cellules T peut s’avérer être un outil utile pour l’isolement des cellules Treg A ce jour, le marqueur le plus spécifique identifié pour la le facteur de transcription connu sous le nom de boîte à fourche P Foxp Expression de Foxp est nécessaire et suffisante pour le développement de la fonction suppressive des cellules Treg Plusieurs études ont montré que l’expression ectopique de Foxp i Au cours du développement, l’expression de Foxp est induite par une combinaison d’engagement des récepteurs des lymphocytes T de haute affinité et de signalisation à travers la CD et la chaîne amma commune de plusieurs récepteurs de cytokines [, L’induction de l’expression de Foxp et son impact ultérieur sur le développement cellulaire représente l’initiation de la différenciation en une lignée de cellules régulatrices dédiées. Ceci est accompli par la capacité de Foxp à améliorer sa propre expression et à augmenter l’expression des marqueurs cellulaires CD, CTLA et GITR, tout en supprimant des gènes tels que T-bet, GATA, et RORgt, qui sont nécessaires pour l’établissement des lignées Th, Th et Th, respectivement En outre, l’expression de Foxp semble non seulement nécessaire pour la développement de cellules Treg dans le thymus, mais aussi être nécessaire pour le maintien de l’activité suppressive dans la périphérie Récemment, des études génomiques ont montré que Foxp peut directement et ind agir comme un amplificateur transcriptionnel et un répresseur et est impliqué dans l’établissement de changements épigénétiques et l’induction de l’expression de microARN Cela conduit à l’établissement d’un réseau transcriptionnel Foxp-dépendante, programmation efficace de la cellule dans son phénotype suppressif Foxp est le marqueur le plus spécifique pour les cellules Treg, l’emplacement nucléaire de Foxp limite son utilité comme un outil pour l’isolement ex vivo de ces cellules. Ainsi, il est important d’utiliser plusieurs marqueurs pour assurer une identification précise des cellules Treg. les cellules Treg naturelles, sont le type le mieux caractérisé, mais d’autres sous-ensembles de cellules Treg existent. Les cellules Treg productrices de Tr IL induites par le facteur Tr et induisant un facteur de croissance transformant [TGF] -β jouent un rôle dans l’inhibition spécifique de l’antigène mais sont difficiles à différencier des cellules Treg naturelles Chaque sous-ensemble a été montré pour fonctionner en supprimant la sécrétion de cytokines et la prolifération des cellules T effectrices Le contact cellulaire direct entre les cellules Treg et les cellules présentatrices d’antigènes peut interférer avec l’amorçage des cellules T Les cellules Treg peuvent également interagir directement avec les cellules T cibles pour amortir l’activation ou dégranulation en bloc D’autres types de cellules Treg comprennent des cellules régulatrices CD et des cellules régulatrices tueuses naturelles Cependant, les rôles de ces cellules restent à élucider. Cette revue se concentre sur les cellules TCD CDCDFoxp naturelles appelées cellules Treg qui se développent dans le thymus. et sur le rôle que ces cellules Treg jouent dans l’infection virale

Spécificité de l’antigène

Plusieurs études ont suggéré que les cellules Treg peuvent être spécifiques de l’antigène. Les cellules Treg naturelles sont connues pour apparaître dans le thymus et posséder des récepteurs de lymphocytes T spécifiques pour les auto-antigènes Cependant, ces cellules suppriment également les réponses immunitaires aux agents infectieux. Les études comparant les répertoires des récepteurs T des cellules Treg à ceux des cellules T conventionnelles suggèrent que les répertoires ne se chevauchent que partiellement, les cellules Treg présentant une cellule T diversifiée. Cela peut expliquer une partie de la nature spécifique de l’antigène étranger observée dans les cellules Treg . Il existe certaines preuves que la fonction suppressive des cellules Treg peut être stimulée par des variants faiblement réactifs croisés du peptide de l’index, ce qui peut permettre antigènes dérivés pour stimuler ces cellules L’activation non spécifique des cellules Treg à travers la signalisation des récepteurs Toll-like peut également conduire à Suppression des réponses aux antigènes non-auto Des cellules Treg spécifiques du virus ont été identifiées dans plusieurs modèles d’infection. Les cellules Treg spécifiques du papillomavirus humain et des protéines ne présentent une fonction inhibitrice qu’en présence de leurs antigènes apparentés. Les cellules Treg jouent un rôle dans la suppression de la prolifération, la production de cytokines et la cytotoxicité des cellules T CD effectrices dans les infections virales causées par le cytomégalovirus, le VIH et le VHC du virus de l’hépatite C . De plus, les cellules Treg se développent de manière non spécifique in vitro par stimulation avec un anticorps anti-CD et IL- possèdent un effet suppresseur accru pour une myriade d’antigènes Ces données confirment l’idée que les cellules Treg ne sont pas uniquement spécifiques pour les auto-antigènes et qu’ils peuvent être expansés lorsqu’ils sont stimulés par un antigène apparenté ou des analogues croisés de cet antigène ou lorsque enerated de novo dans la périphérie pendant la réponse immunitaire

Le rôle des cellules Treg dans les infections virales chroniques ou persistantes

Sur un modèle d’infection par le HSV chez l’homme, la déplétion in vitro des lymphocytes T CDCD chez des personnes infectées a entraîné une augmentation de la prolifération et de la sécrétion de cytokines par les lymphocytes T mémoire. les deux antigènes HSV et cytomégalovirus, soulignant la capacité des cellules Treg à supprimer les réponses des cellules T d’une manière antigène-non spécifique Les exemples ci-dessus fournissent des preuves des effets suppresseurs des cellules Treg sur les réponses immunitaires dans un système viral, mais le rôle de Treg Dans ce modèle, les cellules Treg ont minimisé les lésions immunologiques En l’absence de cellules Treg, un plus grand afflux de lymphocytes T CD dans la cornée Dans un modèle murin de kératite stromale herpétique causée par HSV-, les cellules Treg étaient associées à des marqueurs favorables de l’état de la maladie. surviennent, entraînant une augmentation de l’immunopathologie Ensemble, ces études ont démontré le rôle des cellules Treg dans l’équilibre délicat entre la clairance de l’infection Les facteurs déterminant si l’infection par le VHC conduira à une maladie aiguë ou chronique sont mal compris La résolution de l’infection a été corrélée avec les réponses robustes des lymphocytes T au virus En cas de persistance virale entraînant une maladie chronique, le VHC Cependant, des réponses lymphocytaires T cytotoxiques soutenues dans le foie ont été observées et peuvent contribuer à l’immunopathologie hépatique Chez les patients présentant une infection chronique par le VHC, des lésions inflammatoires conduisent à des lésions hépatiques. lésion, qui peut nécessiter une transplantation hépatique L’abondance des cellules Treg naturelles trouvées dans les échantillons de biopsie hépatique obtenus des patients au moment de la transplantation est inversement corrélée avec le score de sévérité histologique , indiquant un rôle des cellules Treg dans la prévention des lésions tissulaires. avec une infection chronique abritent plus de cellules Treg dans leur circulation que les pe non infectés rson Ceci est reflété par un ratio élevé de cellules Foxp à d’autres lymphocytes dans l’infiltrat hépatique des patients atteints d’infection chronique La fréquence élevée des cellules Treg peut expliquer l’atténuation des réponses des cellules T contre l’infection par le VHC. La déplétion des cellules Treg in vitro entraîne des réponses améliorées des cellules T CD spécifiques du VHC Une étude a indiqué que l’action suppressive pourrait être attribuée à la sécrétion de TGF-β et IL- , suggérant une réponse de type Th ou Tr. L ‘étude a corroboré la découverte de taux élevés de cellules Treg de type Tr sécrétant de l’ IL qui sécrétaient de l ‘IL qui reconnaissaient les mêmes épitopes que les cellules T CD circulantes conventionnelles chez les patients atteints d’ infection chronique. cytokine et les réponses des lymphocytes T CD prolifératives chez les patients atteints d’une infection chronique, mais ont trouvé cette suppression d’être indépendant de IL- et TGF-β Dans la plupart des rapports, un niveau élevé de cellules Treg Ainsi, les cellules Treg semblent contribuer au maintien d’une infection virale chronique et atténuer la réponse tissulaire à l’infection par le VIH. L’activation immunitaire chronique est une caractéristique de l’infection par le VIH et est corrélée à la progression de la maladie. Perte de cellules T CD L’activation entraîne plusieurs dysfonctionnements immunitaires, tels que l’anergie des lymphocytes T et la mort cellulaire induite par activation [,,,], et facilite la réplication virale Les mécanismes contribuant à l’hyperactivation des lymphocytes T ont montré une diminution du nombre de personnes infectées par le VIH dans le sang périphérique, en particulier celles atteintes d’une maladie avancée [, -] Cette perte de cellules Treg a été proposée comme facteur déterminant dans l’hyperactivation du système immunitaire. cette idée, la déplétion des cellules Treg induite par le VIH est associée à une activation accrue des cellules T CD et CD Une explication La perte de cellules Treg périphériques est le recrutement de ces cellules sur des sites d’infection et de réplication du VIH, tels que la muqueuse et les ganglions lymphatiques. Cette hypothèse provient de diverses études démontrant une augmentation de la fréquence des cellules Treg dans les ganglions lymphatiques [,,] muqueuse gastro-intestinale des personnes infectées par le VIH Des données contradictoires proviennent de rapports de fréquence élevée des cellules Treg dans le sang périphérique des personnes infectées par le VIH Cependant, certaines études peuvent être confondues par une utilisation incomplète des marqueurs phénotypiques De plus, l’inclusion de patients recevant un traitement antirétroviral peut avoir des résultats biaisés dans certains cas. Nos propres données non publiées indiquent que les cellules Treg sont épuisées chez les patients atteints d’une infection VIH progressive, alors que les patients Le nombre et la charge virale ont des fréquences de cellules Treg similaires à celles des sujets témoins non infectés.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Réguler la fréquence des cellules Treg chez les patients infectés par le VIH avec contrôle de leurs infections contrôleurs d’élite [ECs] A, représentative Stratégie de déclenchement pour déterminer la fréquence des cellules Treg à partir de PBMCs Les cellules Treg ont été identifiées par coexpression de CD, CD et CD et boîte de tête de fourche P FOXP B, fréquences des cellules Treg parmi les CE non infectées par le VIH et infectées par le VIH Charge d’ARN du VIH dans le sang, t; Fréquence des cellules Treg chez les patients infectés par le VIH avec contrôle de leurs infections. Contrôleurs d’élite [ECs] A, stratégie de déclenchement représentative pour déterminer la fréquence des cellules Treg à partir des cellules PBMC Treg ont été identifiés par coexpression de cellules T CD, CD et CD et boîte à tête de fourche P FOXP B, les fréquences des cellules Treg parmi les CE non infectées par le VIH et infectées par le VIH Charge d’ARN du VIH dans le sang, t; copies / ml et parmi les personnes infectées par le VIH incapables de contrôler leurs infections Les réponses des cellules T CD et CDRobust sont cruciales pour le contrôle de la réplication du VIH; cependant, comme dans d’autres systèmes viraux, ces réponses sont sujettes à une modulation par les cellules Treg. L’élimination des cellules Treg s’est révélée conduire à une augmentation des réponses des cellules T effectrices spécifiques du VIH dans certaines études [,,,,,,,] ces études ont examiné l’effet de l’épuisement des cellules Treg sur la prolifération des lymphocytes T CD ou CD ou la production d’IFN-γ après stimulation par des antigènes du VIH, mais il a récemment été démontré que les cellules Treg supprimaient également la réponse antivirale cytolytique et non L’effet de l’épuisement des cellules Treg varie chez les patients infectés par le VIH Les lymphocytes T des personnes ayant des charges virales plasmatiques élevées ou un faible nombre de cellules T CD prolifèrent mal en réponse à la stimulation, et la déplétion des cellules Treg ne sauve pas la capacité proliférative de ces cellules. ,] Ces données suggèrent que les cellules Treg suppriment les réponses des lymphocytes T CD et CD spécifiques du VIH au début de l’infection, mais jouent un rôle moindre chez les patients atteints d’une maladie VIH progressive. Cet effet peut être attribué à H Déplétion périphérique des cellules Treg induite par IV, redistribution des cellules Treg vers les sites tissulaires de la réplication du VIH [, -], ou d’autres facteurs immunologiques ou virologiques qui contribuent à la sénescence proliférative observée Ces observations sont en accord avec des études antérieures démontrant la La plupart des études de déplétion des cellules Treg ont mis l’accent sur les réponses dans le sang périphérique, les effets suppresseurs de ces cellules ont également été démontrés dans les ganglions lymphatiques. Chez les cellules isolées des ganglions lymphatiques, la déplétion des cellules Treg améliore l’activité cytolytique des cellules T CD Contrairement aux données du sang périphérique, les cellules Treg isolées des ganglions lymphatiques des patients avec une charge virale croissante maintiennent une activité suppressive , la notion que les cellules Treg fonctionnelles s’accumulent dans le tissu lymphoïde au cours de la maladie à VIH avancée, Des réponses de lymphocytes T spécifiques du VIH ont été détectées chez des enfants non infectés nés de mères infectées par le VIH Un rapport récent a examiné des cellules Treg chez des nourrissons et des nouveau-nés non infectés exposés au VIH. De plus, des niveaux élevés de cellules Treg correspondaient à de faibles niveaux d’activation immunitaire dans le sang du cordon ombilical des nouveau-nés exposés et non infectés . suggèrent que les cellules Treg maintiennent un faible niveau d’activation immunitaire in utero, permettant un environnement dans lequel les réponses des lymphocytes T spécifiques du VIH peuvent bloquer efficacement la transmission verticale du virus Globalement, le rôle des cellules Treg dans l’infection par le VIH est complexe De nombreuses variables Ce rôle est encore compliqué par le fait que les cellules Treg sont sensibles à l’infection due au VIH, conduisant à leur appauvrissement et dérèglement quent de la réponse immunitaire

Le rôle des cellules Treg dans les infections virales aiguës

Le thème commun en ce qui concerne le rôle des cellules Treg dans les infections chroniques ou persistantes est que les cellules Treg diminuent l’efficacité de la réponse immunitaire adaptative aux agents viraux, permettant le maintien d’une infection chronique, tout en améliorant l’immunopathologie en contraste avec la pléthore de recherche et données concernant le rôle des cellules Treg dans les infections chroniques, relativement peu de rapports se concentrent sur les infections virales aiguës, à l’exception de l’infection par le virus grippal Comme dans les infections chroniques, la déplétion des cellules Treg entraîne une prolifération accrue des lymphocytes T CDI, IFN-γ Il est intéressant de noter que dans une étude portant sur les réponses virales chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC, la suppression des réponses anti-VHC et anti-antigènes virales induite par les cellules Treg était plus forte chez les patients atteints de VHC chronique. Infection par le VHC que chez les patients en bonne santé qui avaient guéri d’une infection par le VHC , ce qui suggère que Dans ce modèle, l’expression du virus de la grippe hémagglutinine HA néoantigène a été induite dans la rétine par des cellules T spécifiques au transfert de gène. puis adoptivement transféré dans les souris, suivie d’une vaccination sous-cutanée avec le peptide HA apparenté, conduisant au développement de l’uvéite lymphocytes T pathogènes du donneur présentant un profil de cytokines pro-inflammatoires migré spécifiquement dans l’œil exprimant HA. La maladie a été atténuée par l’administration de cellules Treg spécifiques à HA et régulée en leur absence La génération in vitro de cellules Treg à partir de cellules T CDCD naïves ou mémoires est devenue un outil utile pour étudier les réponses des cellules Treg aux pathogènes. Dans une étude visant à examiner la spécificité antigénique des cellules Treg , les cellules Treg spécifiques du virus de la grippe HA ont été générées puis activées lorsqu’elles ont été exposées à l’antigène apparenté Ces résultats ont suggéré que les cellules Treg induites à la périphérie lors d’une rencontre avec l’antigène du virus de la grippe sont impliquées dans le contrôle de la propagation de la réponse immunitaire en supprimant les cellules effectrices et les spectateurs activés [ ] L’origine des signaux contrôlant la génération et le destin de ces cellules Treg n’est pas claire

Conclusions

L’importance des cellules Treg dans le maintien de l’homéostasie immunitaire a été démontrée dans plusieurs modèles d’infection. Le rôle que ces cellules jouent dans les maladies infectieuses chroniques et persistantes a été un sujet de recherche passionnant ces dernières années. Les facteurs hôtes et pathogènes qui contrôlent la génération et l’activité des cellules Treg et leur rôle dans la modulation de l’expansion, de la contraction et du développement de la mémoire immunitaire dans l’infection virale aiguë par le virus respiratoire doivent être davantage élucidés. La nature spécifique des cellules Treg pose plus de questions Est-ce que ces cellules se dilatent et se contractent lorsqu’elles sont exposées à l’antigène apparenté? Quelle forme de mémoire est maintenue, et quels sont les signaux pour le contrôle homéostatique de ces cellules? petite population spécifique de l’antigène dans le sang périphérique, ce qui sous-estime probablement l’effet de T des cellules reg au site de l’infection virale, comme démontré par plusieurs études montrant la compartimentation des cellules Treg au site de l’infection virale ou de la réplication dans le contexte des infections à VHS , VHC , et VIH [, -] Les effets des cellules Treg sont difficiles à étudier chez les humains en raison de l’accessibilité limitée aux sites d’infection virale ou de réplication. De plus, la capacité de suppression de ces cellules dans le sang périphérique peut ne pas refléter l’activité des cellules Treg sur les sites d’infection vers intestinaux. La compréhension du rôle des cellules Treg dans le contexte des infections virales chroniques et aiguës pourrait éventuellement aider à concevoir des traitements qui limiteront les dommages tissulaires et maintiendront l’immunité contre ces agents pathogènes. en cours pour évaluer l’efficacité des cellules Treg, soit élargi pour traiter les receveurs de greffe souffrant de la maladie du greffon contre l’hôte ou appauvri pour améliorer Les réponses antitumorales chez les patients atteints de cancer Ces pratiques peuvent éventuellement être appliquées en tant qu’options de traitement dans un contexte clinique ou pendant l’administration du vaccin pour améliorer le succès de la vaccination.

Remerciements

Soutien financier Instituts de recherche en santé du Canada IRSC; SAUT-; Bourse de doctorat des IRSC au CMC; Bourse salariale de nouveau chercheur des IRSC à KRF; et IRSC / Centre international des maladies infectieuses Programme national de formation sur les maladies infectieuses offert à l’Université du Manitoba à YK et PJM Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit