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Immunopathogenèse du virus de l’immunodéficience humaine: implications pour les thérapies à base immunitaire

Virus de l’immunodéficience humaine L’infection par le VIH conduit à un lymphopénie CD et à une activation immunitaire généralisée avec développement ultérieur d’infections opportunistes et de néoplasmes. L’utilisation d’un traitement antirétroviral hautement actif a considérablement amélioré les résultats cliniques des patients infectés par le VIH. le développement éventuel de la pharmacorésistance a souligné la nécessité de stratégies thérapeutiques supplémentaires Les thérapies immunologiques, telles que le traitement par cytokines ou immunosuppresseurs, l’immunothérapie adoptive et les immunisations thérapeutiques, sont intensément étudiées en tant que compléments potentiels à la thérapie antirétrovirale. À la suite de ces efforts, il y a eu peu de preuves de l’efficacité clinique de ces stratégies à ce jour. Les études cliniques randomisées demeurent essentielles pour évaluer la signification clinique et le rôle des thérapies immunitaires dans l’arsenal thérapeutique contre le VIH.

Au début du siècle, environ un million de personnes dans le monde vivaient avec le VIH / SIDA Environ tous les adultes âgés de plusieurs années sont infectés par le VIH Le fardeau de cette pandémie affecte de manière disproportionnée les pays les plus pauvres du monde: & gt;% En dépit de ces statistiques inquiétantes, des progrès importants ont été réalisés avec l’utilisation du traitement antirétroviral hautement actif HAART, qui a conduit à une diminution des taux de mortalité et de morbidité chez les personnes infectées. La limitation de la multithérapie a été mieux réalisée au cours des dernières années copies / mL dans le plasma, l’éradication n’a pas été réalisée De plus, le coût et la complexité des traitements antirétroviraux, la liste sans cesse croissante des effets secondaires à long terme et le développement éventuel de la résistance soulignent le besoin immédiat d’objectifs et d’approches thérapeutiques supplémentaires. Des efforts considérables sont en cours pour compléter le HAART avec la manipulation du système immunitaire pour améliorer les résultats cliniques globaux. Une compréhension solide de l’immunopathogénèse de l’infection par le VIH est essentielle pour le développement et le perfectionnement des thérapies immunomodulatrices. domaines qui sont restés controversés après des années d’étude de cette maladie infectieuse compliquée du système immunitaire Etudes de primates infectés par le virus de l’immunodéficience simienne SIV ou SIV chimérique et HIV SHIV, ainsi que des études de patients infectés par le VIH qui ont une persistance, système immunitaire intact ci-après connu sous le nom « nonprogresseur à long terme » s « , ont été fondamentaux pour notre compréhension de la pathogenèse du VIH et la conception et les tests de thérapies immunitaires Dans la présente revue, nous résumons certaines des principales caractéristiques de l’immunopathogenèse du VIH dans la perspective d’identifier des cibles potentielles pour les thérapies immunitaires Nous discutons des aspects de l’infection primaire aiguë, de l’infection chronique, de l’activation du système immunitaire, de la reconstitution immunitaire après HAART, du réservoir viral, de l’immunité spécifique au VIH et du pool de lymphocytes T CD Nous passons en revue certaines stratégies immunologiques.

Infection primaire aiguë par le VIH

Le syndrome clinique d’infection primaire aiguë au VIH survient à une médiane de jours après l’exposition chez% -% des individus infectés. Il consiste en un syndrome de type mononucléose qui peut être facilement manqué si l’histoire de l’exposition n’est pas déclenchée ou si le test n’est pas approprié. Les symptômes incluent fièvre, myalgie, arthralgie, éruption maculo-papuleuse, pharyngite, lymphadénopathie, diarrhée, et plus rarement méningite aseptique Ce syndrome précède généralement la séroconversion, le test diagnostique le plus sensible étant la détection de la virémie plasmatique par des méthodes de mesure de la charge virale La détection de l’antigène p est moins sensible%, mais elle peut fournir une méthode plus rentable pour le dépistage à grande échelle en raison de sa haute spécificité% Le diagnostic de l’infection à VIH doit être confirmé au moyen d’un test ELISA standard et d’un test Western blot La sensibilisation au syndrome de séroconversion aiguë est importante car les patients atteints de ce syndrome peuvent rechercher C’est à ce stade de l’infection qu’une intervention antirétrovirale peut préserver un système immunitaire plus intact et / ou minimiser la dissémination du virus. Les études sur les primates ont fourni des informations importantes sur les événements survenant peu après l’inoculation virale. les cellules et les macrophages sont susceptibles d’être les premières cibles cellulaires du virus , des lymphocytes T CD infectés ont été détectés dans l’endocol d’animaux infectés par le SIV dès le lendemain de l’inoculation intravaginale Peu après l’infection, la réplication virale a été observée dans les cellules activées l’antigène leucocytaire humain [HLA] -DR et Ki ainsi que dans les cellules non proliférantes au repos HLA-DR- et Ki- Ki est un antigène nucléaire présent dans les cellules au cours des phases G, S, G et M tardives du cycle cellulaire, et HLA-DR est un marqueur d’activation de la surface cellulaire En accord avec ces données pour les animaux, une étude transversale des échantillons de biopsie amygdalienne obtenus auprès de patients L’infection aiguë par le VIH a révélé une population de lymphocytes T au repos qui hébergeait le virus . Par conséquent, un réservoir cellulaire du virus s’établit probablement peu après l’infection primaire et se compose probablement de cellules T CD, de cellules dendritiques, de monocytes et de les macrophages tissulaires qui ne prolifèrent pas mais qui peuvent soutenir la réplication virale tout en étant résistants à la cytopathie VIH L’intervention avec HAART pendant une séroconversion aiguë peut diminuer la taille de ce réservoir initial L’hypothèse selon laquelle l’évolution de la maladie rétrovirale chronique pourrait être favorablement modifiée Le traitement par antirétroviraux pendant la période d’infection aiguë a permis de contrôler la virémie chez la majorité des animaux après l’arrêt du traitement . Dans une étude plus récente sur les primates, en quels animaux ont reçu une thérapie antirétrovirale intermittente pendant infection à SIV au stade précoce, la virémie pourrait être contrôlée après l’arrêt du traitement Un rapport de Rosenberg et al montre que cela peut également être le cas pour les patients infectés par le VIH qui initient un traitement lors d’une infection primaire aiguë symptomatique. de leur rapport, la virémie plasmatique chez les patients inclus dans la cohorte ayant reçu une multithérapie continue pendant des années était sous contrôle depuis – mois après l’arrêt du traitement antirétroviral malgré le petit nombre de patients et la courte durée de suivi. En dépit de l’absence d’un groupe de contrôle qui n’a permis de comparer que des données historiques, cette observation génère un optimisme significatif quant à l’existence possible d’un point de virologie plus favorable qui peut être établi avec un traitement précoce. à la préservation des éléments de l’immunité spécifique au VIH, aux limites du degré de propagation initiale du virus, ou aux deux n’est pas clair

L’infection chronique, l’activation du système immunitaire et la reconstitution immunitaire après Haart

L’évolution de l’infection par le VIH non traitée comprend généralement une longue période de latence clinique avant le développement du SIDA, associée à une diminution du nombre de cellules CD et à des taux croissants de virémie VIH. La caractéristique principale de l’infection par le VIH est le développement d’infections opportunistes. néoplasmes, dont la majorité est maintenant connue pour être d’étiologie infectieuse Le nombre de cellules CD est resté le meilleur marqueur du degré d’immunodéficience, et jusqu’à présent, il est le meilleur guide pour l’initiation ou l’arrêt de la prophylaxie contre les agents pathogènes opportunistes ont été utilisés ou sont envisagés pour tenter de restaurer directement le pool de lymphocytes T CD: IL-Facteur stimulant les colonies de granulocytes G-CSFGGranulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSFIL-IL-Immunothérapie adoptive En plus d’être caractérisé par: l’immunodéficience liée à l’appauvrissement des lymphocytes T CD, l’infection par le VIH est caractérisée par un état de profonde activation cellulaire qui se manifeste par une augmentation du renouvellement des lymphocytes T et B et des cellules NK tueuses naturelles et par des augmentations des cytokines pro-inflammatoires, telles que IL- et TNF-α. Un état d’immunosuppression caractérisé par un émoussement des réponses lymphoprolifératives spécifiques de l’antigène peut être une autre conséquence directe de l’activation du système immunitaire La suppression de la virémie par HAART peut conduire à l’émergence rapide de certaines de ces réponses spécifiques à l’antigène et à l’expression diminuée des marqueurs d’activation sur les lymphocytes T cliniquement corrélés au SIDA. infections opportunistes Cet état d’activation du système immunitaire généralisé favorise la propagation de l’infection par le VIH et justifie l’utilisation expérimentale des immunosuppresseurs suivants comme thérapies à base immunitaire pour les patients infectés par le VIH: CorticostéroïdesIL-Cyclosporine AHydroxyuréeThalidomideMycophénolate mofétilUne autre manifestation cliniquement pertinente de système immunitaire l’activation de tem est l’élévation du nombre de cellules T CD au cours de l’infection chronique au VIH, avec une accumulation de cellules qui ont un phénotype hautement activé comme HLA-DR et CD, qui sont des marqueurs de surface de l’activation des cellules T CD. qui exprime plus de molécules par cellule a été identifié comme un facteur pronostique indépendant pour la progression de la maladie Cette observation souligne la pathogénicité de l’activation immunitaire en soi chez les patients infectés par le VIH et l’importance de l’immunité. L’introduction de HAART a conduit à une amélioration significative de la fonction immunitaire des patients infectés par le VIH, avec un impact clinique profond L’augmentation du nombre de cellules CD et la suppression de la virémie s’accompagnent d’une diminution spectaculaire de la morbidité et les taux de mortalité pour les patients atteints du SIDA On pourrait supposer que l’amélioration rapide observée dans les semaines d’initiation Chez les patients atteints de diverses maladies opportunistes, la diminution de l’immunosuppression, par opposition à l’inversion de l’immunodéficience, pourrait être le mécanisme principal du bénéfice immédiat. Indépendamment du mécanisme, le degré d’amélioration immunologique observé avec le traitement HAART a permis pour l’arrêt de la prophylaxie primaire ou secondaire de nombreux agents pathogènes opportunistes, y compris Pneumocystis carinii et cytomégalovirus Bien que le spectre entier du répertoire des lymphocytes T puisse ne pas être restauré à la suite du traitement antirétroviral, il semble qu’il soit adéquat pour pathogènes importants impliqués dans la morbidité chez les patients infectés par le VIH Bien que le taux d’incidence des infections opportunistes ait considérablement diminué depuis l’introduction des inhibiteurs de la protéase, un degré similaire de réduction de l’incidence des lymphomes n’a pas été observé. de plus longues périodes de traitement peuvent être nécessaires pour préserver ou restaurer complètement certains éléments du répertoire des lymphocytes T, tels que les clones de basse fréquence qui reconnaissent probablement les peptides rarement rencontrés L’introduction de HAART a également conduit à l’émergence de réponses inflammatoires inhabituelles, telles que l’uvéite chez les patients atteints de cytomégalovirus, lymphadénite chez les patients atteints d’infections mycobactériennes, ou d’hépatites chez les patients atteints d’hépatite C chronique Ces conditions sont parfois difficiles à gérer et nécessitent parfois un traitement immunosuppresseur ou même l’arrêt temporaire de HAART Ils représentent probablement une augmentation rapide et non régulée de la fonction immunitaire due à inversion de l’immunosuppression, analogue à une réaction d’hypersensibilité retardée de type T à médiation par les lymphocytes T

Figure Vue largeDownload slideL’infection VIH chronique est caractérisée par un état d’activation immunitaire conduisant à une immunosuppression et une mort accélérée des lymphocytes T CD entraînant une immunodéficience due à une lymphopénie CD Une perte préférentielle de lymphocytes T naïfs est observée La multithérapie supprime la réplication virale et inverse rapidement l’immunosuppression Les lettres indiquent la spécificité du récepteur de chacune des cellules T, les caractères grecs dans les cellules bleues désignent le phénotype naïf, et les caractères romains dans les cellules jaunes désignent la mémoire. phénotypeFigure View largeTélécharger slideL’infection VIH chronique est caractérisée par un état d’activation immunitaire qui conduit à l’immunosuppression et à la mort accélérée des lymphocytes T CD entraînant une immunodéficience due à la lymphopénie CD Une perte préférentielle de cellules T naïves est observée La multithérapie supprime la réplication virale et rapidement La composante immunodéficience nécessite des périodes de traitement plus longues et peut ne pas être complètement restaurée. Les lettres indiquent la spécificité du récepteur de chacune des cellules T, les caractères grecs dans les cellules bleues indiquent le phénotype naïf et les caractères romains dans les cellules jaunes. dénoter le phénotype de la mémoire

Les réservoirs viraux: latents ou non

L’introduction du HAART pour l’infection par le VIH s’accompagnait d’optimisme: des années de traitement continu conduiraient à l’éradication du virus Cette estimation reposait sur des observations expérimentales et des projections théoriques, y compris l’hypothèse qu’aucune cellule à longue durée de vie Malheureusement, une série d’études a clairement démontré des virus persistants et une réplication virale en cours, même chez les patients qui ont des taux d’ARN du VIH de & lt; Pendant certaines de ces études, le virus a été cultivé après activation des cellules, tandis que dans d’autres, les techniques de PCR ont démontré un ADN proviral intégré et non intégré, ou un ARN viral épissé et non épissé. La preuve la plus convaincante de la persistance de Le HAART à long terme est le résultat d’études dans lesquelles le traitement antirétroviral a été interrompu chez les patients qui avaient une suppression prolongée et réussie de la charge virale. Il faut noter le rebond rapide et la tendance des taux plasmatiques à revenir aux niveaux prétraitement après l’arrêt du traitement. de HAART Dans ces études , la majorité des patients ont connu un certain degré de rebond viral dans les semaines qui ont suivi l’arrêt du traitement antirétroviral HAART Etant donné la preuve que la réplication virale est persistante chez de nombreux patients. copies / mL, l’utilisation du terme «indétectable» pour désigner la charge virale est imprécise et devrait être abandonnée en pratique clinique

Figure Vue largeDownload cycle Cycle de vie du VIH Le virus entre dans les cellules après se lier au récepteur CD et un co-récepteur s’ensuit, et l’ARN viral est retranscrit en ADN qui pénètre dans le noyau L’intégration de l’ADN proviral avec l’ADN chromosomique est une étape cruciale pour la réplication virale L’ARN viral est transcrit en ARN génomique ou ARNm L’ARNm est épissé et code pour les protéines virales Les virions matures bourgeonnent de la membrane cellulaire En utilisant des techniques PCR, la présence d’ADN proviral ainsi que celle de virus viraux non épissés et épissés L’ARN a été détecté chez des patients présentant une suppression à long terme de la virémie plasmatique. Le virus pénètre dans les cellules après se lier au récepteur CD et un co-récepteur s’ensuit, et l’ARN viral est retranscrit à l’ADN qui entre dans le récepteur. noyau L’intégration de l’ADN proviral avec l’ADN chromosomique est une étape cruciale pour la réplication virale L’ARN viral est transcrit en ARN génomique ou mR NA L’ARNm est épissé et code pour les protéines virales Les virions matures bourgeonnent à partir de la membrane cellulaire En utilisant des techniques basées sur la PCR, la présence d’ADN proviral ainsi que celle d’ARN viral non épissé et épissé a été détectée chez des patients Les tentatives de «purger» le virus en activant les lymphocytes T avec des cytokines, telles que l’IL-, ou avec d’autres méthodes immunostimulantes, telles que la perfusion d’anticorps monoclonaux anti-CD, n’ont pas été efficaces. Ce manque de succès peut refléter l’importance des macrophages tissulaires dans la préservation de ce réservoir, comme l’a souligné une étude récente sur des macaques rhésus infectés par SHIV chez ces animaux infectés par SHIV, qui présentaient une lymphopénie CD grave mais une virémie prolongée,>% des cellules productrices de virus étaient des macrophages tissulaires et <% étaient des lymphocytes T, comme le montre l'hybridation in situ et Analyse unohistochimique des ganglions lymphatiques, de la rate, du foie et des reins Par conséquent, cibler le réservoir de macrophages tissulaires avec de nouvelles stratégies, telles que l'utilisation d'inhibiteurs du protéasome , semble être une approche importante qui justifie une investigation.

Immunité spécifique au VIH

Le contrôle immunologique des infections virales est un aspect critique de la défense de l’hôte Contre certains virus – principalement les virus à ARN – le système immunitaire est capable de déclencher une réponse efficace qui peut conduire à l’éradication de l’agent incriminé. et les rétrovirus, tels que le VIH de type VIH, qui ont l’ADN comme étape intermédiaire dans leur cycle de réplication Les stratégies immunitaires suivantes ont été utilisées ou sont envisagées pour tenter d’améliorer la réponse immunitaire de l’hôte au VIH ou pour diminuer directement Réplication virale: IL-IL-GM-CSFIFN-αIL-Hydroxyurée Immunothérapie adoptive Immunothérapie thérapeutique Après l’infection primaire par le VIH, un seuil virologique et immunologique est atteint. Ce seuil reflète probablement un équilibre entre la pathogénicité du virus et la taille du réservoir viral initial. , et l’efficacité de la réponse immunitaire de l’hôte Efforts étendus avec l’utilisation de plus vieux et le plus récent La table des outils nologiques a récemment été orientée vers une meilleure compréhension de la nature d’une réponse immunitaire protectrice contre le VIH. Cette meilleure compréhension a des implications importantes pour le développement et le traitement des vaccins.

Table View largeTélécharger slideMéthodes utilisées dans l’étude de l’immunité spécifique au VIHTable View largeTélécharger une diapositiveMéthodes utilisées dans l’étude de l’immunité spécifique au VIHLe rôle des lymphocytes T CD dans la réponse immunologique au VIH a fait l’objet d’une étude intense Activité cytolytique Des preuves indirectes suggèrent que les lymphocytes T CD jouent un rôle important dans le contrôle ou la suppression de la virémie VIH chez les macaques infectés par SIV, la déplétion des lymphocytes CD. conduit à une virémie incontrôlée, en particulier lorsque la lymphopénie CD était de longue durée Les réductions des niveaux de virémie chez les patients présentant une infection aiguë au VIH coïncident avec l’évolution d’une réponse CD chez les macaques rhésus qui ont une infection aiguë par le SIV cloné. corrélation temporelle entre les réductions des niveaux de virémie, l’évolution d’une réponse immunitaire CD, et l’émergence simultanée de mu mu Le rôle des lymphocytes T CD dans l’infection chronique est moins bien défini Dans les études de patients atteints de VIH qui ont une maladie progressive, les réponses CD aux antigènes du VIH sont toujours présentes chez de tels patients. un degré similaire à celui des non-promoteurs à long terme Des réponses diminuées ont été rapportées dans d’autres études sur des patients atteints d’une maladie avancée Généralement, les HAART à long terme entraînent une diminution des réponses spécifiques au VIH CD, en association avec un diminution des taux d’ARN du VIH Des études récentes d’interruption du traitement ont montré qu’une résurgence de ces réponses survient lorsque les niveaux de virémie détectable augmentent. Augmentation des taux de CD Les lymphocytes T spécifiques du VIH chez les patients présentant des niveaux croissants de virémie détectable montrent une corrélation directe avec les niveaux de la réplication virale Une série d’études a tenté d’améliorer l’immunité des cellules T CD au moyen de l’immunisation avec des vecteurs de virus recombinants ou de l’ADN nu ou par administration des clones de lymphocytes T CD Aucune de ces approches n’a conduit à des changements significatifs des taux d’ARN du VIH, qui sont le reflet ultime de l’immunité spécifique au VIH. Le rôle des lymphocytes T auxiliaires du CD dans l’immunité spécifique au VIH est plus compliqué. cible primaire de l’aide du virus CD est important pour la génération et la persistance d’une réponse CD réussie aux infections virales Il a été suggéré qu’une lésion immunologique critique est établie lorsque les cellules T CD avec spécificité pour le VIH rencontrent le virus. Cellules T CD à un état activé qui les rend sensibles et permissives à l’infection par le VIH, permettant ainsi leur infection subséquente et leur mort Avec l’utilisation de la cytokine intracellulaire pour détecter la production d’IFN-γ après stimulation par les antigènes du VIH. , il a été montré que les cellules T CD qui sont capables de reconnaître les antigènes du VIH sont présents même chez les patients chroniquement infectés, bien que généralement à un degré moindre Comme les cellules T CD spécifiques du VIH, la fréquence de ces cellules diminue après suppression virale avec HAART Malgré leur capacité à reconnaître les antigènes du VIH et à produire des cytokines, elles peuvent ne pas proliférer au cours d’un test lymphoprolifératif d’un jour. Cela pourrait représenter un défaut quantitatif, par exemple une mauvaise représentation des cellules antigéniques spécifiques à l’antigène en raison de la faible fréquence des précurseurs ou d’un défaut qualitatif dû à une activation préalable, par exemple, l’anergie. quand ils rencontrent un antigène ou un peptide, alors que d’autres sont plus efficaces dans les fonctions effectrices, comme la production de cytokines ou l’activité CTL. Il est donc prudent d’interpréter les données fonctionnelles en combinaison avec une caractérisation soigneuse des cellules T dans le sang périphérique. profil phénotypique Dans diverses études, des tentatives ont été faites pour améliorer l’immunité Le transfert de lymphocytes in vitro à l’antigène p du VIH a été considéré comme un marqueur important de l’immunité spécifique du VIH car il est présent chez les non-porteurs à long terme ou chez les patients traités pendant la période d’infection aiguë Bien que ces réponses puissent être induites avec succès par des thérapies immunitaires, leur induction n’a pas été associée à des niveaux plus faibles de virus, suggérant que leur détection in vitro ne correspond pas toujours au niveau de contrôle de HIV

CD T Cell Pool

La manifestation cardinale de l’infection par le VIH est le développement d’une lymphopénie CD progressive, qui affecte de manière disproportionnée les lymphocytes T CD naïfs et conduit à une immunodéficience sévère. La numération lymphocytaire CD semble être le facteur pronostique le plus important et le déterminant le plus utile du degré d’immunodéficience d’un individu infecté En combinaison avec une mesure de la charge virale comme marqueur de l’immunosuppression, le niveau global de la fonction immunitaire d’un patient individuel peut être évalué. L’analyse du renouvellement des cellules T chez les patients infectés par le VIH a été controversée. modélisation mathématique, la nature transversale de certaines études et les problèmes de distribution des lymphocytes du sang périphérique aux tissus introduisent une variabilité et une complexité significatives à ce sujet. L’impact de l’infection par le VIH sur la production de cellules T CD À l’heure actuelle, il existe des écoles de pensée. L’opinion dominante est que l’infection par le VIH diminution de la fonction thymique et diminution de la production de cellules T, HAART améliorant la fonction thymique et augmentant la production de lymphocytes T Notre opinion est que l’infection par le VIH a peu ou pas d’effet sur la fonction thymique et qu’elle entraîne une augmentation polyclonale du renouvellement cellulaire. Dans ce scénario, la HAART entraîne une augmentation du nombre de lymphocytes T CD, malgré une diminution du taux de production de nouvelles lymphocytes T CD, à la suite d’une diminution encore plus importante du taux de mort cellulaire CDT induite par le VIH [- Le pool de lymphocytes T est continuellement renouvelé à la suite de l ‘apport thymique et de l’ expansion périphérique. Le thymus est une source critique de nouveaux lymphocytes T naïfs au début de la vie et diminue en fonction de l ‘âge. thymus, des morceaux circulaires d’ADN sont excisés en tant que sous-produit du réarrangement du gène TCR, de sorte que les niveaux de ces cercles d’excision des récepteurs des cellules T ou TREC deviennent des marqueurs des émigrants thymiques récents. Ces cercles d’ADN ne se répliquent pas au cours de la division cellulaire, et ils sont transmis aux cellules filles. Par conséquent, des augmentations de la prolifération cellulaire ou des diminutions de l’apport thymique peuvent conduire à des niveaux réduits de TRECs De même, des niveaux accrus de TREC peuvent être dus à une augmentation de la production thymique ou une diminution du taux de prolifération des cellules T qui contiennent TRECsUn modèle mathématique suggéré par Hazenberg et al , qui était basé sur des données longitudinales de T Les études sur le renouvellement cellulaire et les niveaux de TREC ont proposé une diminution du taux de renouvellement des lymphocytes T naïfs comme explication principale des taux croissants de TREC observés après l’initiation du traitement HAART. Les données soutenant cette hypothèse ont été publiées récemment Indépendamment du mécanisme , le réapprovisionnement du pool de cellules T CD est une approche logique pour les thérapies à base immunitaire Le transfert adoptif de cellules et l’utilisation de facteurs de croissance des cellules T, tels que les IL- , sont des stratégies qui ont été vigoureusement étudiées

Stratégies immunitaires pour le traitement

Cytokines

L’IL-IL-, une cytokine produite par les cellules T CD activées, conduit à la prolifération et à la différenciation des lymphocytes T. Aux Etats-Unis, IL- est autorisé pour le traitement des patients atteints de mélanome métastatique et de carcinome rénal. Les patients infectés par le VIH sont actuellement évalués dans le cadre d’essais internationaux de phase III IL- a fait l’objet d’études approfondies dans les études de phase I et II Dans la majorité de ces études, un cycle quotidien de IL-, Cette approche a conduit à des augmentations substantielles du nombre de cellules T CD chez les patients infectés par le VIH Des résultats similaires ont été obtenus lors d’études antérieures sur l’administration intraveineuse

Dans une étude de phase I, les patients infectés par le VIH et ayant un nombre de cellules CD de – cellules / μL ont reçu une seule dose sc de IL-,,,, ou ng humaine recombinante. / kg ou placebo et ont été suivis pendant plusieurs jours Des effets indésirables significatifs sont survenus chez les patients recevant la dose la plus élevée. Augmentations de l’IFN-γ sérique corrélées à la toxicité Aucune augmentation des CD et des NK le nombre de cellules a été observé chez les patients ayant reçu une dose de – ng / kg. Compte tenu du rôle de l’IL- dans la stimulation des réponses de type Th, il peut jouer un rôle d’adjuvant des vaccins anti-VIH ; Son rôle dans une thérapie immuno-immune contre le VIH est moins clair. IL-IL- est une cytokine qui partage avec IL- certaines activités ainsi que des chaînes de son récepteur cellulaire trimérique ils partagent les chaînes β et γ, et chaque cytokine utilise son propre chaîne IL- est produite par les monocytes activés et les macrophages, et il soutient la prolifération des lymphocytes T et B activés et la fonction CTL des lymphocytes T CD et cellules NK IL- a été trouvé pour améliorer la capacité proliférative des cellules mononucléaires périphériques et Les lymphocytes T CD purifiés de patients infectés par le VIH in vitro après stimulation avec des mitogènes, des antigènes du rappel du tétanos et des antigènes spécifiques du VIH IL- s’est également avéré augmenter l’expansion des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du VIH in vitro, De même, il n’est pas clair comment la charge virale peut être affectée lors de l’administration in vivo de patients infectés par l’IL- au VIH, étant donné les effets observés chez les patients infectés par le VIH. in vitro la régulation à la hausse du RCC, le corécepteur du VIH M-tropique des macrophages, sur les lymphocytes par IL- et des preuves qui suggèrent une augmentation de la réplication du VIH des virus M-tropiques IL- peuvent également augmenter in vitro la production d’IFN-γ et IL- au cours d’une réponse immunitaire et est donc un candidat pour le test en tant qu’adjuvant de vaccins induisant des CTLIL- IL- est une cytokine pro-inflammatoire qui est synthétisée principalement par les cellules T CD et, dans une moindre mesure, par les cellules T CD, éosinophiles et monocytes Pro-IL- est d’abord clivé par la caspase puis auto-agrégé sous sa forme active tétramérique IL- est un ligand naturel pour le récepteur CD; cependant, il peut également se lier aux lymphocytes des animaux knockout CD Il est un chimioattractant pour les lymphocytes T CD activés et au repos IL- conduit à une expression accrue des chaînes α et β du récepteur IL-, améliorant la prolifération des lymphocytes T dans le présence de IL et IL-T qui répondent à IL- sécrètent d’autres cytokines pro-inflammatoires, telles que GM-CSF, IL- et TNF-α. Elles deviennent également insensibles à l’antigène et sont donc moins sensibles à la mort induite par l’activation in vitro, IL- s’est avéré avoir un effet inhibiteur sur la réplication du VIH au niveau de la transcription virale Le même effet a été rapporté sur des cellules mononucléées du sang périphérique naturellement appauvries en CD infectées par des patients infectés par le VIH. Des niveaux plus élevés ont été observés chez des patients asymptomatiques infectés par le VIH que chez des volontaires sains, et des taux plus faibles ont été observés chez des patients présentant une maladie plus avancée . Ces données in vitro plus récentes suggèrent que les cellules monocytes et dendritiques sont protégées contre la réplication du VIH en présence d’IL-, en raison d’une diminution de l’entrée virale Les propriétés uniques de l’IL-, y compris son anti- L’activité du VHI, la sensibilité accrue des lymphocytes aux effets prolifératifs de l’IL- et de l’IL- et la protection contre la mort induite par l’activation font de cette molécule un candidat particulièrement intéressant pour l’étude de l’infection par le VIH IL-IL-, est produite par les cellules stromales de la moelle osseuse et du thymus, est essentielle au développement précoce des lymphocytes T IL- peut également stimuler la prolifération des cellules T périphériques matures. Un effet anti-apoptotique par une expression accrue de bcl-, en plus de la prolifération accrue, contribue probablement aux effets positifs de l’IL- sur l’expansion des lymphocytes T naïfs avant le réarrangement des récepteurs des lymphocytes T IL- induit la sécrétion d’autres cytokines, telles que l’IL-, et améliore la génération de Lymphocytes T cytotoxiques et cellules tueuses activées par lymphokine L’utilité clinique potentielle la plus attendue de l’IL- est la stimulation de la régénération lymphoïde dans les situations de lymphopénie congénitale ou acquise, comme un déficit immunitaire combiné sévère, une infection par le VIH ou un traitement myéloablatif Des données récentes ont montré une corrélation inverse entre les taux sériques de numération cellulaire IL- et CD chez les adultes et les enfants infectés par le VIH, ce qui soulève la possibilité d’un mécanisme compensatoire Cette observation, avec l’effet connu de IL- sur la prolifération des lymphocytes T naïfs, a augmenté l’intérêt pour le test de cette cytokine chez les patients infectés par le VIH et d’autres états lymphopéniques

Immunosuppresseurs

l’utilisation de corticostéroïdes chez les patients infectés par le VIH a soulevé des inquiétudes quant à la sécurité des corticostéroïdes dans l’ère HAART, et actuellement, il y a peu d’enthousiasme pour mener d’autres études sur la prednisone en tant que modalité de traitement primaire pour les patients infectés par le VIH. La cyclosporine A est un médicament immunosuppresseur puissant qui supprime l’activation des lymphocytes T en bloquant la libération d’IL et la prolifération IL-dépendante. Elle est également un inhibiteur de la mort induite par l’activation des lymphocytes T La cyclosporine A forme un complexe avec la cyclophiline A, nécessaire au traitement du gag et à la maturation finale du virion, conduisant à un effet anti-VIH direct aboutissant à la production. des particules de VIH non infectieuses Malgré une activité antivirale in vitro prometteuse, des études initiales in vivo impliquant L’administration de la cyclosporine A aux patients atteints du SIDA L’utilisation de la cyclosporine A a été étudiée chez des macaques rhésus ayant une infection aiguë par SIV Diminution transitoire de l’ADN proviral et de la protéine gag On a observé un retard de la diminution typique du rapport CD / CD chez les animaux étudiés, alors que les autres animaux présentaient une progression rapide vers une maladie létale Une étude pilote de la cyclosporine A est en cours chez un groupe de patients avec une infection primaire par le VIH; l’étude implique l’administration de cyclosporine A pendant des semaines, avec HAART continu Des essais randomisés dans le cadre de HAART seront nécessaires pour déterminer si cette approche est d’une valeur quelconqueMycophénolate mofétil L’acide mycophénolique et son ester mycophénolate mofétil MMF inhiber sélectivement la synthèse de novo Ils potentialisent l’activité antivirale des inhibiteurs de la guanosine de la transcriptase inverse, comme l’abacavir . En outre, ils induisent l’apoptose des lymphocytes T activés et inhibent les réponses prolifératives aux stimuli mitogéniques ou antigéniques. L’acide mycophénolique a été montré pour supprimer la réplication du VIH in vitro à des concentrations similaires à celles utilisées chez les receveurs de greffe. Ces propriétés virologiques et immunologiques similaires à celles de l’hydroxyurée, en ont fait un candidat pour des études in vivo de patients infectés par le VIH.Dans une étude pilote non randomisée qui avait un CD c élevé nombre d’ell et charges de virus de & lt; copies / μL ont reçu du MMF g administré deux fois par jour pendant les premières semaines et administré deux fois par jour en plus d’un traitement antirétroviral composé d’abacavir et d’amprénavir. Pendant les semaines de suivi, aucune toxicité rénale ou hépatique n’a été notée, et CD et CD Le nombre de lymphocytes T reste stable Il est trop tôt pour spéculer sur le rôle du MMF dans le traitement immunologique contre l’infection par le VIHThalidomide Depuis un certain temps, la thalidomide a été évaluée comme agent anti-VIH en raison de sa capacité à interférer avec le TNF. On sait que le TNF-α α stimule le facteur nucléaire κB, un facteur de transcription cellulaire important pour la réplication du VIH Les études in vivo ont donné des résultats contradictoires en ce qui concerne les effets de la thalidomide sur les taux de TNF-α. En général, il y a eu une corrélation positive entre les niveaux de TNF-α et les taux d’ARN du VIH Compte tenu des effets inconstants de la thalidomide sur les taux de TNF-α, plus la tolérance générale faible et les tératogènes. L’essai clinique randomisé et contrôlé contre placebo de patients, la thalidomide, en mg / jour administré pendant des semaines, a augmenté le pourcentage de patients dont les ulcères aphteux buccaux ont été observés. Il est à noter que ce bénéfice clinique modéré était associé à des taux médians d’ARN du VIH augmentés par les copies log / ml chez les patients traités par la thalidomide, par rapport à une augmentation des copies log / mL chez les receveurs du placebo. = Les taux de TNF-α ont augmenté de manière inattendue de pg / mL chez les patients traités versus – pg / mL chez les patients témoins P = Dans un autre essai contrôlé par placebo, la thalidomide administrée en doses de mg / jour ou mg / jour pendant des semaines amélioration significative des symptômes de dépérissement chez les patients ayant une cachexie associée au VIH, entraînant des gains de poids statistiquement significatifs de kg et de kg chez les patients recevant chaque dose, respectivement Niveaux d’ARN du VIH i augmentation des copies / mL et log copies / mL dans les groupes de patients recevant mg ​​ou mg de thalidomide, respectivement, alors qu’une diminution des copies log / mL a été observée chez les patients témoins P = et P = Thalidomide doit être utilisé avec prudence pour le traitement des ulcères buccaux associés au VIH, en raison de son profil d’effets secondaires et en raison du risque d’augmentation de la charge virale

Immunisations thérapeutiques

À cet égard, une étude récemment publiée a montré que, parmi les sujets vaccinés avec des vaccins à enveloppe du VIH, les patients ayant développé de nouvelles réponses lymphoprolifératives avaient principalement des numérations de cellules CD qui se trouvaient dans une strate supérieure & gt; cellules / μL Par conséquent, la corrélation entre les réponses lymphoprolifératives et les résultats cliniques est compliquée par le fait que la réactivité sélectionne un groupe de patients qui devraient bien se comporter. Ceci souligne davantage le besoin d’essais contrôlés randomisés de taille suffisante. et la durée avec les critères cliniques Les principaux antigènes qui ont été testés dans le cadre d’essais cliniques de grande envergure sont le vaccin recombinant contre la gpv de l’enveloppe du VIH VaxSyn; MicroGeneSys, virions inactivés dépouillés de gp HIV-Immunogen ou Remune; Réponse immunitaire, une combinaison exprimée par la levure des protéines gag p et p p-VLP; British Biotech et la protéine gp recombinante du virus MN MN-rgp; Genentech Le vaccin recombinant gp a été testé dans plusieurs essais cliniques dans différents pays. Aux Etats-Unis, dans une étude randomisée contrôlée contre placebo qui avait un suivi d’un an, Birx et al ont étudié des patients & gt; Une série primaire de prises mensuelles a été suivie par des immunisations de rappel tous les mois Malgré des preuves claires d’immunogénicité persistante sous forme de réponse lymphoproliférative aux protéines de l’enveloppe, aucun bénéfice clinique n’a été documenté en ce qui concerne la progression de la maladie. En Allemagne, Goebel et al. les patients qui avaient des comptes de cellules CD de & gt; Le vaccin a induit de nouvelles réponses lymphoprolifératives de gp et de nouvelles réactions cutanées d’hypersensibilité de type retardé à gp, mais n’a montré aucun résultat. changements positifs du nombre de cellules CD ou des diminutions des niveaux d’ARN du VIH De même, en Suède, les patients ayant un nombre de cellules CD de & gt; Sandstrom et Wahren Les patients ont reçu un placebo ou un vaccin tous les mois pendant des années, en plus de la thérapie optimale disponible. Aucun bénéfice clinique n’a été trouvé, avec des receveurs de vaccins et Le temps de l’événement ne diffère pas dans la comparaison des groupes Les résultats similaires ont été rapportés par Tsoukas et al au Canada, qui ont effectué un an étude des patients ayant un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL, et par Pontesilli et al en Italie, qui ont étudié pendant des années des patients qui avaient des comptes de cellules CD de & gt; Le vaccin VIH-Immunogène ou Remune présente un excellent profil d’innocuité et plusieurs études ont documenté son immunogénicité avec la génération de nouvelles réponses lymphoprolifératives p et l’induction de cellules T CD spécifiques de p, détectées par la production d’IFN-γ et de TNF-α Une étude randomisée multicentrique à grande échelle a étudié l’effet de l’Immunogène VIH administré à des patients infectés par le VIH qui présentaient un nombre de cellules CD de – cellules / μL Dans chaque groupe, il y avait des patients point final de la progression clinique, c.-à-d. infection opportuniste ou malignité, et mort; RR,; % IC, – Il n’y avait pas de différence entre les groupes en ce qui concerne le taux de mortalité global, avec des décès survenant parmi les receveurs du VIH-Immunogène et les décès survenant chez les patients témoins Malgré la capacité du VIH-Immunogène à générer des réponses lymphoprolifératives à l’antigène p plusieurs études , aucune différence de charge virale n’a été notée dans une comparaison des groupes de patients dans cet essai. Le but d’un autre essai randomisé et contrôlé par placebo était d’étudier l’efficacité de MN-rgp chez les patients ayant un nombre de cellules CD de & gt ; cellules / μL Il n’y avait pas de différence dans le taux de progression de la maladie pour les groupes de patients après un mois de suivi L’impact de la vaccination avec des particules pseudo-virales p-VLP, avec ou sans zidovudine, a été étudié en Australie. un essai clinique randomisé d’une semaine sur des patients infectés par le VIH qui avaient un compte de cellules CD de & gt; cellules / μL Une augmentation et / ou un élargissement statistiquement significatifs des réponses CTL, par rapport aux taux de base P =, a été noté chez les patients ayant reçu p-VLP avec zidovudine, par rapport aux patients traités par zidovudine ou p-VLP seul L’activité accrue des CTL n’a toutefois pas entraîné une diminution de la charge virale ni des modifications du nombre de lymphocytes. Par conséquent, la plupart des vaccins thérapeutiques testés à ce jour ont démontré une excellente innocuité, des profils de tolérabilité et une immunogénicité. que, malgré la preuve de l’induction de la réactivité aux antigènes du VIH par une variété de méthodes, par exemple, réponse lymphoproliférative, anticorps neutralisants, CTL ou hypersensibilité de type retardé, ni un changement dans le paramètre le plus important de la charge virale été atteint

Immunothérapie lymphocytaire adoptive

Le transfert adoptif de lymphocytes autologues ou syngéniques a été étudié de manière plus intensive par l’utilisation de cellules spécifiques du cytomégalovirus ou du virus d’Epstein-Barr chez des patients cancéreux et receveurs de greffe de moelle osseuse Malgré des progrès lents, il s’agit d’un domaine fascinant Pour de futures applications chez les patients infectés par le VIH ou présentant d’autres états d’immunodéficience Comme indiqué ci-dessous, de petites études d’immunothérapie adoptive chez des patients infectés par le VIH ont été réalisées en utilisant diverses approches. Les transferts lymphocytaires donnés aux patients infectés par le VIH ont inclus Les cellules T CD ou CD, ou une combinaison des cellules sont restées au repos ou activées et ont été soit natives, soit modifiées par des gènes. Dans la majorité de ces études, les cellules obtenues du patient ou d’un donneur HLA sont amplifiées in vitro, soit de façon non spécifique, soit avec l’enrichissement de clones reconnaissant l’épitope du VIH Dans certaines études, les cellules T CD transférées ont été Les études sur des patients infectés par le VIH ont montré que les perfusions de lymphocytes sont bien tolérées. Les cellules infusées ont été tracées par différentes techniques et ont démontré leur capacité à survivre pendant de longues périodes. Les clones CDL qui reconnaissent les épitopes du VIH semblent avoir la capacité de se localiser dans des zones de réplication virale, comme le démontrent les biopsies de ganglions lymphatiques , mais ils ont tendance à être éphémères et à mourir d’apoptose au moment de la Leur cible La présence de lymphocytes T CD ayant une réactivité lymphocytaire T similaire à celle des lymphocytes T CD semble être un élément critique pour améliorer la survie des lymphocytes T CD après transfert Dans une étude, la coadministration de IL-led à une augmentation du nombre de cellules T CD dans le groupe de patients qui ont reçu IL- avec les lymphocytes, mais cela n’a pas conduit à une plus longue survie des lymphocytes T CD imprégnés Il est important de noter qu’aucune de ces études ont démontré des effets bénéfiques convaincants de ces interventions sur la charge virale plasmatique ou le nombre total de lymphocytes T CD. Une augmentation spectaculaire de la charge virale a été notée à l’occasion, dans une étude d’un clone nef-CTL. secondaire à la pression de sélection imposée par le clone CTL transféré D’autres progrès technologiques, en particulier en ce qui concerne la capacité à identifier des cellules T spécifiques à un antigène ou à modifier génétiquement des cellules pour améliorer la résistance à l’infection ou conférer des susceptible de stimuler davantage l’intérêt et la recherche dans ce domaine

Résumé

L’infection par le VIH est une maladie chronique du système immunitaire qui affecte les individus de tout âge, y compris les enfants et les jeunes adultes. Des stratégies thérapeutiques doivent être développées en tenant compte du fait que l’éradication du virus n’est pas une cible réaliste et qu’une associée à une toxicité importante Les mérites et les limites du traitement antirétroviral hautement actif ont mis en lumière l’étude des thérapies immuno-en tant que complément potentiel aux médicaments antirétroviraux. Bien que le domaine des thérapies immunitaires évolue rapidement et ait amélioré notre compréhension de l’immunopathogenèse du VIH, Quelques-unes des stratégies testées sont apparues comme des options viables et ont évolué vers des essais cliniques de phase III. La démonstration de l’efficacité clinique dans des essais cliniques contrôlés, randomisés et correctement alimentés sera essentielle si les thérapies immunitaires font partie de la thérapie. arsenal contre la maladie du VIH