Menu

Japan Week Spokane

L’innocuité et l’efficacité de la daptomycine pour le traitement des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau

La daptomycine est le premier agent disponible d’une nouvelle classe d’antibiotiques, les lipopeptides cycliques, qui a une activité contre une large gamme de pathogènes à Gram positif, y compris les organismes résistants à la méthicilline, à la vancomycine et aux autres agents actuellement disponibles. [iv] tous les jours ont été comparés aux antibiotiques conventionnels pénicillines résistantes à la pénicillinase [- g iv par jour] ou à la vancomycine [g iv tous les h] dans des essais internationaux randomisés impliquant des patients présentant des infections cutanées et cutanées complexes. patients, les taux de succès cliniques étaient de% et% pour les groupes traités par daptomycine et comparateur, respectivement% intervalle de confiance, – parmi les patients traités avec succès par daptomycine iv,% requis seulement – jours de traitement, comparé à% des patients traités par comparateur P & lt; La fréquence et la distribution des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de traitement Dans l’ensemble, l’innocuité et l’efficacité de la daptomycine étaient comparables à celles de la thérapie conventionnelle

Les infections compliquées de la peau et de la structure de la peau, telles que les infections des plaies, les abcès majeurs ou les ulcères infectés, impliquent généralement des pathogènes à Gram positif. Avec l’apparition de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA dans la communauté, l’émergence de la vancomycine intermédiaire et résistant à la propagation de l’entérocoque résistant à la vancomycine, il est de plus en plus difficile de trouver des schémas thérapeutiques simples, sûrs et efficaces pour ces infections La daptomycine est un agent récemment approuvé d’une nouvelle classe d’antibiotiques, le cyclique. lipopeptides, qui présente une activité bactéricide rapide et dépendante de la concentration in vitro contre un large spectre de pathogènes gram-positifs La daptomycine possède un mécanisme d’action distinct et est totalement active contre les organismes résistants aux agents actuellement disponibles, y compris oxacilline, vancomycine et linézolide En outre, la daptomycine a une très faible fréquence de développement spontané de résistance in vitro; Sur la base des résultats des études cliniques de phase et de phase [,,], des essais multicentriques, randomisés, contrôlés et contrôlés par l’évaluateur ont été menés pour comparer l’innocuité et l’efficacité de la daptomycine de la pénicilline pénicillinase résistante à la pénicillinase [PRP] et de la vancomycine pour le traitement des patients atteints de cSSSI nécessitant une hospitalisation

Patients, matériaux et méthodes

L’étude DAP-SST a été menée de mars à août dans des institutions aux États-Unis et dans des institutions en Afrique du Sud. L’étude DAP-SST a été menée de mars à décembre sur des sites en Europe, des sites en Afrique du Sud, des sites en Afrique du Sud. Australie et sites en Israël La conception de l’étude était la même dans les deux essais, avec des différences mineures liées aux exigences réglementaires locales. Les essais étaient conformes aux directives pour les études impliquant des sujets humains; Tous les patients ont fourni un consentement éclairé par écrit Les patients admissibles étaient âgés de – ans en Afrique du Sud, ils avaient ⩽ ans Le critère d’inclusion primaire était un syndrome d’hypersensibilité secondaire qui était dû, au moins en partie, aux organismes Gram positif et qui nécessitait une hospitalisation et un traitement antimicrobien parentéral. Les diagnostics appropriés comprenaient les infections des plaies, par exemple les plaies chirurgicales, les plaies traumatiques, les morsures, les abcès majeurs, les ulcères diabétiques infectés du membre inférieur et les ulcères infectés dus à d’autres causes, par exemple, les insuffisances vasculaires ou les décubitus. ils présentaient des infections mineures ou superficielles, par exemple, abcès simples, impétigo et cellulite non compliquée, abcès périrectaux, gangrène, ulcères multiples infectés à des sites éloignés ou infections de brûlures au troisième degré. Les patients étaient également exclus s’ils présentaient une bactériémie à ce moment-là. d’enrôlement, de chirurgie curative nécessaire, par exemple, d’amputation ou d’infection concomitante à Par exemple, endocardite, ostéomyélite ou arthrite septique Conception et traitement de l’étude Après avoir effectué l’évaluation initiale, l’investigateur de chaque site a assigné le régime de comparaison, soit PRP cloxacilline, nafcilline, oxacilline ou flucloxacilline, doses, ou vancomycine, g iv qh par -min perfusion-à administrer si le patient a été randomisé pour le chiffre de traitement de comparaison Les patients ont ensuite été randomisés ratio: pour recevoir un traitement pendant – jours avec soit daptomycine mg / kg iv qd par infusion min ou un schéma de comparaison Bien que l’on s’attendait à ce que les patients ne reçoivent qu’un traitement intraveineux, une modification du traitement par voie orale était permise si tous les critères suivants étaient remplis: il y avait une raison impérieuse spécifiée dans le protocole, p. ex. besoin de quitter l’hôpital; le patient a reçu ⩾ jours de traitement intraveineux; il y avait eu une nette amélioration clinique, évaluée par l’investigateur aveugle; et l’organisme infectant était sensible à une thérapie orale disponible

Figure Vue largeTélécharger le plan d’études pour les essais d’infections compliquées de la peau et de la structure de la peau et de la daptomycine DAP thérapie Avant la randomisation, l’investigateur a assigné un agent comparatif pénicillinase-résistant pénicilline [PRP] ou vancomycine que le patient devrait recevoir si randomisé au groupe de traitement comparatif. stratifié par cette affectation Voir les patients, les matériaux et les méthodes pour plus de détails VAN, vancomycineFigure View largeTélécharger le plan d’études pour les essais d’infections compliquées de la peau et de la structure de la peau et la DAP Daptomycine Avant la randomisation, l’investigateur a assigné un agent comparatif pénicillinase-pénicilline vancomycine que le patient devrait recevoir s’il est randomisé dans le groupe de traitement de comparaison La randomisation n’a pas été stratifiée par cette affectation Voir Patients, Matériel et Méthodes pour plus de détails VAN, vancomycineÉvaluations cliniques et microbiologiques Les résultats étaient principalement basés sur des évaluations cliniques et microbiologiques p Un investigateur en aveugle a évalué le site de l’infection pour l’œdème, l’érythème, la fluctuation, l’induration, le tissu nécrosé, le drainage purulent. , sensibilité et ulcération Des cultures d’échantillons provenant de la zone infectée et de sang ont été traitées au laboratoire local; Les isolats Gram positifs ont été soumis à un laboratoire central où les CMI de tous les antibiotiques étudiés ont été déterminés en utilisant la méthode de microdilution en bouillon Réponse clinique Lors de l’évaluation du test de guérison, les patients ont été jugés cliniquement réussis. « Si elles présentaient une résolution des signes et des symptômes telle qu’une autre antibiothérapie n’était pas nécessaire. Ces patients ont été évalués pour une rechute clinique ou une nouvelle infection lors d’une visite post-étude – quelques jours après la fin du traitement. Au cours de l’étude, leur réponse à la thérapie était inadéquate. Évaluation de la sécurité La population d’innocuité comprenait tous les patients ayant reçu ⩾ la dose du médicament à l’étude. Les EI indésirables et les médicaments concomitants étaient surveillés quotidiennement L’intensité des EI était légère, modérée ou marquée « sur la base de l’échelle de classification de la toxicité de l’Organisation mondiale de la santé. a été mortelle, a nécessité une hospitalisation prolongée ou prolongée, a causé une invalidité persistante ou importante, était une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale, ou était un événement médical important, comme un bronchospasme allergique. Signes vitaux et paramètres de laboratoire clinique, y compris les signes cliniques. Les taux sériques de PCK de créatine phosphokinase ont été déterminés au départ, jour, jour et tous les deux jours par la suite pendant que le sujet recevait le médicament à l’étude. Analyse statistique Les populations de patients utilisées pour le dépistage de la créatine kinase. les analyses d’efficacité étaient en intention de traiter ITT; c.-à-d., tous les patients randomisés avec un cSSSI qui a reçu ⩾ dose de médicament à l’étude, ITT MITT modifié; c.-à-d. tous les patients de la population ITT avec un organisme gram positif infecté isolé au départ, cliniquement évaluable, tous les patients de la population ITT qui répondaient aux critères d’inclusion ou d’exclusion spécifiés par le protocole relatifs aux évaluations requises et à l’absence de facteurs confusionnels , comme l’administration d’antibiotiques pour une infection intercurrente et microbiologiquement évaluable, c.-à-d. tous les patients de la population cliniquement évaluable qui avaient un organisme gram positif infectant isolé à des populations de baseLe taux de succès clinique dans une population a été défini comme la proportion de patients désignés comme eu un succès clinique; pour les populations ITT et MITT, les sujets non précieux ont été inclus dans le dénominateur, c.-à-d. qu’ils ont été effectivement désignés comme échecs par défaut. Le% IC pour la différence de taux de succès le taux de succès pour le comparateur moins pour la daptomycine. Approximation normale de la distribution binomiale L’objectif statistique de ces études était de démontrer la non-infériorité de la daptomycine par rapport aux agents de comparaison, définie comme une limite supérieure du% CI de & lt;% sur la base des recommandations publiées de la Division des produits médicamenteux anti-infectieux de la Food and Drug Administration des États-Unis Avec les tailles d’échantillon inscrites, chaque étude a été estimée avoir une puissance de% pour détecter la non-infériorité.Les variables catégorielles ont été analysées en utilisant le test exact de Fisher. statistiques ou test t de Student, le cas échéant, les valeurs P de ⩽ ont été considérées comme significatives

Résultats

Patients Dans les deux études, les patients ont été recrutés et ont reçu une dose de médicament à l’étude; Ces patients représentaient la population d’efficacité et la population d’innocuité d’ITT. Les caractéristiques démographiques et cliniques des groupes de traitement étaient bien équilibrées au tableau de référence. La répartition des sujets parmi les populations d’efficacité était similaire pour les deux groupes de traitement; ~% Des patients étaient cliniquement évaluables. Plus de% des patients avaient un organisme infectieux identifié, et la distribution des organismes infectants était similaire dans les deux groupes. Environ% de la population ITT dans chaque groupe de traitement achevait la thérapie; Dans les deux groupes, la raison la plus fréquente de l’arrêt prématuré était l’échec du traitement. Ces résultats indiquent que les études ont été bien contrôlées et menées

Table View largeTélécharger slideDonnées démographiques et caractéristiques cliniques de base de la population en intention de traiterTable Voir grandDisque de téléchargementCaractéristiques démographiques et de base de la population en intention de traiter

Tableau View largeTélécharger les populations d’efficacité dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la daptomycine pour le traitement des infections cutanées et de la structure de la peau compliquéesTable View largeTélécharger les populations d’efficacité dans une étude sur l’innocuité et l’efficacité de la daptomycine

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveInfectation de l’organisme gram-positif au départ pour la population modifiée de MITT en intention de traiterTable Voir grandDownload slideInfectant l’organisme gram-positif au départ pour la population modifiée de MITT en intention de traiter

Tableau View largeDownload slideCombinaisons de plusieurs organismes gram-positifs infectants au départ dans la population en intention de traiter modifiéeTable View largeDownload slideCombinaisons de multiples organismes gram-positifs infectants au départ dans la population en intention de traiter modifiée de patients randomisés dans le groupe de comparaison, % ont été initialement traités avec un PRP et% ont été initialement traités par vancomycine. Un traitement concomitant par aztréonam et / ou métronidazole a été administré à des patients ITT% traités par daptomycine et% traités par un agent de comparaison Procédures chirurgicales auxiliaires typiquement incision et drainage ou débridement des plaies Les essais, individuellement et collectivement, répondaient aux critères statistiques prédéfinis pour démontrer que l’efficacité du traitement par la daptomycine n’était pas inférieure à celle du traitement par la daptomycine. comparateur table de thérapie Pour la population ITT combinée, les taux de succès étaient% et%% CI, – et, pour la population cliniquement évaluable, les taux de succès étaient% et%% CI, – pour les patients traités avec la daptomycine et les agents de comparaison, Les taux de réponse entre les groupes de traitement étaient comparables entre les tables de diagnostic de base. Un examen détaillé de tous les échecs de traitement a indiqué des tendances cliniquement significatives

Table View largeTélécharger la diapositive Taux de réussite clinique, par population d’étudeTable Voir grandDownloadTarifs de réussite cliniques, par population d’étude

Table View largeTélécharger les taux de réussite cliniques, par diagnostic de base de l’investigateur, pour la population cliniquement évaluableTable View largeDownload taux de succès cliniques, par le diagnostic de référence de l’investigateur, pour la population cliniquement évaluableLes résultats cliniques étaient comparables pour les deux groupes de traitement parmi les sujets évaluables infectant des organismes Gram positif Parmi les patients infectés à la fois par S aureus et streptocoque β-hémolytique, les taux de réussite clinique étaient de% pour les patients traités par daptomycine et de% pour ceux recevant des antibiotiques comparatifs. Les isolements Gram positifs cultivés chez des patients après exposition à la daptomycine présentaient la même distribution des valeurs MIC isolats de prétraitement de référence

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de succès cliniques, en infectant un organisme gram-positif, au départ pour la population microbiologiquement évaluableTable View largeDownload taux de succès cliniques, en infectant un organisme Gram positif, au départ pour la population microbiologiquement évaluableParmi les cohortes de patients assignés à chaque classe de Les taux de succès clinique et de succès de la daptomycine et de l’agent de comparaison ont été similaires dans le groupe traité par la daptomycine et dans le groupe de comparaison. Les taux de succès étaient plus élevés chez les patients recevant le PRP que chez ceux recevant le PRP. vancomycine

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de succès cliniques, par classe d’antibiotiques comparateurs, attribués par l’investigateur avant randomisation pour la population cliniquement évaluableTable View largeTélécharger la diapositive Taux de succès cliniques, par classe d’antibiotiques de comparaison, assignés par l’investigateur avant randomisation pour la population cliniquement évaluable. la population ITT a eu son traitement modifié en thérapie orale, principalement en raison de la nécessité de quitter l’hôpital Parmi les patients qui ont été traités avec succès par voie intraveineuse seule, la durée du traitement était plus courte pour les patients du groupe daptomycine. jours de traitement, comparé à% dans le groupe de comparaison P & lt; Parmi les patients considérés comme ayant eu un succès clinique lors de la visite de test de guérison, une rechute clinique ou une récidive a été observée lors de la visite post-étude chez% des patients du groupe traité par la daptomycine et% des patients du groupe de comparaison CI La sécurité et la tolérabilité de la daptomycine, y compris la fréquence et la distribution des EI, étaient similaires à celles du tableau de comparaison. La majorité des EI étaient considérés comme non liés à l’étude des médicaments et étaient d’intensité légère à modérée Dans la population d’innocuité,% des patients traités par la daptomycine et% des patients traités par un agent comparateur ont présenté une EI considérée comme liée à des EI de traitement d’intensité marquée, à savoir des EI «sévères» pour les patients du groupe daptomycine et des patients % dans le groupe de comparaison Aucune EI unique n’a été signalée comme étant grave chez ⩾% des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement

Tableau View largeTélécharger les diapositivesEffets indésirables survenus chez ⩾% des patients de l’un ou l’autre groupe de traitementTable Voir grandTélécharger les événements indésirables survenus chez ⩾% des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitementLa fréquence et la distribution des EIG étaient similaires dans les deux groupes. Le seul EIG survenu chez ⩾% des patients était la cellulite, rapportée chez les patients du groupe daptomycine et chez les patients du groupe de comparaison Huit patients de chaque groupe de traitement sont décédés au cours de la étude; Aucun des décès n’a été considéré comme lié au traitement. Les interruptions de traitement dues aux effets indésirables sont survenues chez seulement les patients% du groupe daptomycine et les patients% du groupe témoin; Les infections et les infestations représentaient la classe d’EI la plus fréquente menant à l’arrêt du traitement et étaient rapportées chez les patients de chaque groupe de traitement. La daptomycine a été associée à un potentiel de toxicité musculaire. ; Les concentrations de CPK étaient étroitement surveillées Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement dans la distribution des valeurs de CPK au départ, pendant le traitement ou après traitement. La fréquence des élévations émergentes du traitement dans le niveau de CPK signalées comme EI était également similaire; La plupart des cas étaient associés à une chirurgie, par exemple, incision et drainage et débridement ou injections intramusculaires. Des élévations des taux de CPK ont été rapportées chez les patients du groupe exposé à la daptomycine et chez les patients du groupe de comparaison Daptomycine. interrompu par les patients en raison de taux élevés de CPK Un patient, qui avait subi une intervention chirurgicale récente et avait reçu plusieurs injections intramusculaires, avait des taux élevés de CPK sans symptômes musculaires le jour du traitement. , avec des symptômes concomitants de faiblesse légère à modérée et de douleur musculaire des membres supérieurs. Le traitement par daptomycine a été interrompu chez ce patient et tous les symptômes résolus au cours des h suivants ont diminué rapidement et se situaient dans les limites normales lors des semaines suivantes. Cet épisode représente le seul AE observé dans ces études On a aussi examiné les EI compatibles avec l’hypersensibilité, ainsi que les EI affectant les systèmes hématopoïétique, gastro-intestinal, incluant le foie, les reins, les nerfs périphériques, nerfs crâniens et les systèmes cardiopulmonaires. Aucune différence statistiquement significative ou cliniquement significative dans la fréquence ou la distribution de ces EI ont été notés L’analyse des résultats de laboratoire et des signes vitaux a également indiqué aucune différence cliniquement significative entre les groupes d’exposition aux médicaments

Discussion

Les résultats suggèrent que, même en l’absence d’infection à MRSA et indépendamment, les patients ont été traités avec de la daptomycine ou avec l’agent de comparaison précédemment attribué commotion. Les taux de succès cliniques% -% pour la population cliniquement évaluable et% -% pour la population microbiologiquement évaluable ont été influencés par les facteurs de risque cliniques, p. ex. comorbidité et hospitalisation récente. Dans un essai comparant la quinupristine-dalfopristine et les agents conventionnels céfazoline, oxacilline ou vancomycine, les taux de succès clinique dans la population cliniquement évaluable étaient de% et de % de patients, respectivement Dans une étude co Le taux de réussite dans la population cliniquement évaluable était de% et%, respectivement Cette étude incluait peu de patients présentant des plaies chirurgicales ou traumatiques infectées, et les patients exclus infectés par MRSADaptomycin étaient sûrs et bien tolérés. La fréquence, la distribution et la sévérité des EI étaient similaires pour la daptomycine et le traitement standard. Les interruptions dues aux EI étaient rares, et aucun décès n’était associé aux médicaments étudiés. Les troubles gastro-intestinaux étaient les EI les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes. Aucune différence cliniquement significative entre la daptomycine et la thérapie standard pour les paramètres de laboratoire hématologiques ou cliniques Dans les études de phase antérieure, les sujets ayant reçu de la daptomycine mg / kg iv qh pendant une semaine ont présenté des douleurs musculaires, une faiblesse et des taux sériques élevés de CPK. rapidement après l’arrêt du traitement par la daptomycine Subsequen Des études animales ont indiqué que la fréquence et la gravité des effets musculaires diminuaient sensiblement avec l’augmentation de l’intervalle posologique, ce qui suggère qu’une dose uniquotidienne de daptomycine pourrait réduire le risque d’EI . Cette étude a été soutenue par des volontaires sains. toléré lorsqu’il a été administré une fois par jour à des doses aussi élevées que mg / kg pendant plusieurs jours, sans élévation du taux de CPK liée au médicament Dans les essais de phase large, les concentrations de CPK ont été étroitement surveillées. différences significatives entre la daptomycine à prise unique quotidienne et le traitement standard Dans toutes les phases et études, les patients ont reçu de la daptomycine une fois par jour à ou en mg / kg; Dans les deux cas, les symptômes cliniques et les résultats de laboratoire se sont résolus rapidement et complètement après l’arrêt du traitement par la daptomycine. Ainsi, ces patients ont présenté des EI musculaires liés aux médicaments avec des symptômes de myalgie et / ou de faiblesse musculaire. Les essais cliniques ont atteint leur objectif principal et démontré avec rigueur statistique que l’innocuité et l’efficacité de la daptomycine mg / kg iv qd sont comparables à celles du traitement standard pour le cSSSI. Des considérations cliniques supplémentaires, y compris le profil de tolérance et la rapidité de réponse, suggèrent que la daptomycine peut représentent une alternative de traitement attrayante Parmi les patients recevant la quinupristine-dalfopristine dans les essais cSSSI, le traitement a été interrompu en raison d’EI veineux en%, comparé à% de ceux ayant reçu un traitement de comparaison Arthralgie et myalgie ont été observées chez La quinupristine-dalfopristine L’utilisation du linézolide associée à une anémie, une leucopénie, une pancytopénie et une thrombocytopénie. Cette dernière a été rapportée comme étant liée à un traitement dépassant plusieurs jours , suggérant que la numération plaquettaire doit être étroitement surveillée chez les patients traités pendant ⩾ jours. Dans une analyse post hoc de patients traités avec succès par une thérapie intraveineuse seule, la durée du traitement était plus courte chez les patients recevant de la daptomycine que chez ceux recevant un traitement conventionnel. En outre, bien que les receveurs de daptomycine aient reçu des injections intraveineuses plus courtes. En résumé, la daptomycine est le premier agent disponible d’une nouvelle classe d’antibiotiques, les lipopeptides cycliques. Elle est active in vitro contre une large gamme de médicaments. d’organismes gram-positifs, y compris ceux qui résistent à tous autres médicaments actuellement disponibles, tels que la vancomycine et le linézolide Ces essais cliniques contrôlés randomisés démontrent que la daptomycine administrée à raison de mg / kg une fois par jour est aussi sûre et efficace qu’un traitement standard pour le traitement des cSSSI causées par des pathogènes à Gram positif.

Remerciements

Soutien financier Cubist PharmaceuticalsConflit d’intérêts RDA, FPT, EC et BIE sont des employés de Cubist Pharmaceuticals, et DM est un chercheur pour les essais cliniques cubistes. Cette étude a été soutenue et réalisée sous les auspices de Cubist Pharmaceuticals