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Évaluation de la cétirizine, un antihistaminique, pour prévenir les réactions cutanées au traitement par la névirapine: résultats de l’essai Viramune-Zyrtec à double insu et contrôlé par placebo

Nous avons mené une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de la cétirizine afin d’évaluer la capacité des antihistaminiques à prévenir les éruptions cutanées associées à la névirapine chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine. cétirizine, mg qd patients, ou placebo pendant les premières semaines de traitement Des éruptions cutanées sont survenues chez% des patients; % étaient dans le groupe cétirizine et% étaient dans le groupe odds ratio du groupe placebo [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P = Cinq des éruptions cutanées étaient des cas de syndrome d’hypersensibilité Le taux d’arrêt de la névirapine dû aux éruptions cutanées était similaire dans les groupes% et% dans les groupes cétirizine et placebo, respectivement; P = L’analyse multivariée n’a montré aucun effet de groupe de traitement mais a indiqué que l’âge & gt; années OU,; % CI, -; P = était associé à un risque accru d’éruption cutanée La cétirizine n’a aucun effet préventif sur les éruptions associées à la névirapine

Les effets indésirables du traitement antirétroviral sont de plus en plus importants dans la prise en charge des patients infectés par le VIH Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, en particulier la névirapine, sont associés à un risque élevé de toxicité cutanée avec des conséquences potentiellement mortelles. La névirapine est également associée à un risque de réactions cutanéo-muqueuses sévères, y compris les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, qui ont été observés chez% des patients infectés par le VIH et traités par la névirapine. La névirapine en Europe Diverses tentatives ont été faites pour prévenir ou atténuer ces réactions cutanées L’efficacité des corticostéroïdes est controversée: un essai prospectif a montré un effet protecteur , alors que d’autres n’ont montré aucun effet ou une augmentation paradoxale du risque [ -] Les avantages potentiels de la prophylaxie antihistaminique restent également peu clairs et n’ont jamais été étudiés dans une étude randomisée contrôlée Nous avons donc mené un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour évaluer l’efficacité préventive de la cétirizine, un antihistaminique, sur l’éruption cutanée chez des patients infectés par le VIH recevant de la névirapine

Patients et méthodes

Les patients éligibles ont été assignés aléatoirement et aveuglément pour recevoir soit de la cétirizine, mg qd, ou un placebo pour les premières semaines de traitement par la névirapine. Les patients ont été randomisés par blocs de patients par centre, avec la moitié dans chaque centre recevant la cétirizine et La névirapine a été administrée à la posologie de mg qd pendant plusieurs jours, augmentant à mg qd mg bid ou à une dose de 1 mg par la suite. La dose quotidienne de névirapine n’a pu être augmentée jusqu’à la disparition des éruptions cutanées la période initiale ou si les taux sériques d’ALT ou d’AST ont augmenté jusqu’à la limite supérieure de la normale à la semaine. L’arrêt du traitement par la névirapine a été recommandé en cas d’éruption cutanée sévère ou d’éruption cutanée avec traitement continu par la névirapine. examen physique avant d’entrer dans l’étude, à l’entrée de l’étude, et à semaines,,, et Si l’éruption cutanée s’est produite, un examen physique Les réactions cutanées ont été photographiées et revues rétrospectivement par le comité scientifique. Test de charge plasmatique plasmatique, numération cellulaire CD, tests de la fonction hépatique pour la mesure des taux d’ALAT et d’AST, numération des cellules sanguines Les concentrations plasmatiques de Trough névirapine ont été déterminées après, et semaines de traitement. Temps auquel le médicament à l’étude a été administré le plus récemment et lorsque l’analyse de laboratoire a été effectuée. Les concentrations de névirapine ont été déterminées à l’aveugle au moyen d’un test de chromatographie liquide haute performance validé avec détection ultraviolette nm. En bref, μL de plasma a été soumis à une extraction liquide-liquide avec du terbutylméthyléther. colonne mm × mm avec tampon mmol / L de phosphate de sodium et m mol / L d’acide heptane sulfonique; pH, et acétonitrile: v / v et a été détecté par son absorbance ultraviolette nm Le dosage était linéaire de à μg / mL, et la limite de quantification était de μg / mL La précision intra-dosage moyenne pour le contrôle de qualité à faible concentration était de%, Définitions Le pourcentage de névirapine extrait des échantillons de plasma était de% Définition de l’étude Toutes les éruptions cutanées survenues au cours des premières semaines de traitement par la névirapine ont été examinées par le comité scientifique et considérées comme liées à la névirapine en présence d’exanthème. et si d’autres causes potentielles étaient exclues, la sévérité de l’éruption cutanée était classée comme érythème léger ou modéré ou éruption cutanée maculeuse ou maculopapuleuse érythémateuse diffuse, sans cloques, vésicules ou ulcération dans la zone affectée ou urticaire sévère; éruption maculaire ou maculopapulaire érythémateuse confluente ou desquamation humide; angioedème; un œdème facial ou une atteinte faciale centrale; douleur cutanée; des cloques ou un décollement épidermique; réactions ressemblant à la maladie sérique; Le syndrome de Stevens-Johnson; nécrolyse épidermique toxique ou des lésions des muqueuses; ou présentation concomitante de manifestations générales, telles que température & g °; ° C, hypertrophie des ganglions lymphatiques, arthralgie ou arthrite, respiration courte, respiration sifflante, hypotension, numération des éosinophiles ⩾ cellules / mm, lymphocytose avec lymphocytes atypiques et résultats anormaux des tests hépatiques [c.-à-d. , Le syndrome d’hypersensibilité a été défini comme la combinaison d’une réaction cutanée, d’une fièvre, de ⩾ ° C et de résultats anormaux. des tests hépatiques tels que définis ci-dessus ou résultats anormaux des tests hématologiques un nombre d’éosinophiles ⩾ cellules / mm ou un nombre de neutrophiles ⩽ cellules / mm Analyse statistique L’analyse en intention de traiter incluait tous les patients ayant reçu ⩾ dose de névirapine et ⩾ de la cétirizine ou du placebo Les valeurs moyennes ont été comparées à l’aide de l’analyse de la variance et les pourcentages ont été comparés à l’aide du test χ. Les variables continues ont été dichotomisées autour des valeurs médianes. Des variables telles que le sexe, la race, l’âge, la thérapie antirétrovirale antérieure, la co-infection par le virus de l’hépatite C et B, le taux initial de VIH, le nombre initial de cellules CD et les concentrations plasmatiques de névirapine ont été étudiées en analyse univariée. est apparu avec P & lt; ont été introduits dans l’analyse de régression pas à pas logistique multivariée Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives à P & lt; Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant SAS, version SAS Institute Pour calculer la taille de l’échantillon, nous avons supposé une incidence de% pour les réactions cutanées associées au traitement par névirapine Un total de patients assignés aléatoirement à un ratio de cétirizine ou placebo pouvoir de détecter une différence de% de l’incidence des éruptions cutanées entre les groupes cétirizine et placebo, avec une erreur de type d’erreur

Résultats

Les caractéristiques de la population étudiée Parmi les patients considérés pour inclusion dans l’étude, étaient admissibles Un de ces patients n’a pris aucun médicament à l’étude Les patients restants dans le groupe cétirizine et dans le groupe placebo ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. similaire dans le tableau des groupes Le nombre moyen de cellules CD initial était de × cellules / L, × à × cellules / L, et la charge médiane du virus était de log copies / ml, – log copies / mL Parmi les patients ayant reçu antirétroviraux thérapie,% avait des charges virales & lt; copies / ml lorsque le traitement a été remplacé par la névirapine à l’inclusion dans l’étude [%] et [%] des patients dans les groupes cétirizine et placebo, respectivement

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et de base des patients infectés par le VIH qui ont reçu des antihistaminiques pour prévenir les éruptions cutanées associées à la névirapine View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et de base des patients infectés par le VIH qui ont reçu des antihistaminiques pour prévenir l’éruption cutanée associée à la névirapine. combiné avec le traitement par la névirapine La combinaison la plus fréquemment prescrite dans les deux groupes était zidovudine-lamivudine-névirapine% de patients dans l’ensemble Deux patients ont été perdus de vue entre les visites semaine et semaine dans chaque groupe d’étude Vingt-huit patients% dans chaque groupe arrêt du traitement par la névirapine avant l’achèvement des semaines de traitement Les raisons de l’arrêt du traitement par la névirapine comprenaient l’apparition d’une réaction cutanée chez les patients du groupe cétirizine et du groupe placebo; apparition d’effets indésirables autres que des éruptions cutanées dans les cas, y compris des événements indésirables graves chez les patients du groupe sous cétirizine et du groupe placebo; Les effets indésirables graves autres que les éruptions cutanées qui ont conduit à l’arrêt du traitement par la névirapine étaient une toxicité hépatique chez les patients et une pneumonie chez les patients. Des résultats anormaux des tests hépatiques ont été observés chez les patients du groupe cétirizine et du groupe placebo. des effets indésirables cutanés Des effets indésirables cutanés sont survenus chez un total de% des patients,% de patients du groupe cétirizine et% de patients du groupe placebo. P = Un syndrome d’hypersensibilité a été diagnostiqué chez ces patients du groupe cétirizine et chez les patients groupe placebo Aucun cas de syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell survenus Dix patients ont développé une éruption cutanée au cours des premiers jours de traitement par la névirapine dans le groupe cétirizine et dans le groupe placebo Quatorze pour cent des patients présentant des réactions cutanées ont dû interrompre le traitement par névirapine table

Tableau View largeDownload slideDescription des réactions cutanées associées à la névirapine chez les patients infectés par le VIH ayant reçu des antihistaminiques pour prévenir les éruptions cutanées associées à la névirapine View largeTélécharger slideDescription des réactions cutanées associées à la névirapine chez les patients infectés par le VIH ayant reçu des antihistaminiques pour prévenir les éruptions cutanées associées à la névirapine. Réponses immunologiques Les réponses virologiques et immunologiques étaient similaires dans les bras au cours des premières semaines de traitement par la névirapine Chez les sujets ayant une charge initiale d’ARN du VIH & gt; copies / mL, la charge virale médiane a diminué de à log copies / mL et le nombre de cellules CD médian a augmenté de × à × cellules / L entre le début du traitement par névirapine et la visite de la semaine. , et étaient ± μg / mL n =, ± μg / mL n =, et ± μg / mL n =, respectivement. Les concentrations minimales moyennes de névirapine ne différaient pas significativement entre les groupes cétirizine et placebo ±, ± et ± μg / mL groupe de cétirizine et ±, ± et ± μg / mL dans le groupe placebo, semaines, et, respectivement Après des semaines de traitement par la névirapine, les concentrations plasmatiques moyennes de névirapine étaient de ± μg / mL n =, y compris chez les patients semaines et patients avec éruption survenant après des semaines et ± μg / mL n =, respectivement, chez les patients avec et les patients sans éruption cutanée P = Analyse univariée et multivariée Comme le montre le tableau, âge ⩽ ans et & gt; années était la seule variable dans l’analyse univariée qui différait significativement entre les patients avec et les patients sans éruption cutanée Le risque d’éruption avait tendance à augmenter avec les niveaux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; copies / mL P = Ces facteurs ont donc été inclus dans l’analyse multivariée Comme le montre le tableau, seuls l’âge et le poids; années était un facteur de risque indépendant de l’apparition de réactions cutanées à la thérapie par la névirapine. % CI, -; P =

Tableau View largeDownload slideAnalyse multidimensionnelle des variables pouvant augmenter le risque de réactions cutanées associées à la névirapine chez les patients infectés par le VIH et traités par des antihistaminiques pour prévenir les éruptions cutanées associées à la névirapine View largeTélécharger slideAnalyse multidimensionnelle des variables augmentant potentiellement le risque de réactions cutanées associées à la névirapine chez les patients avec une infection par le VIH qui a reçu des antihistaminiques pour prévenir les éruptions associées à la névirapine

Vue de la table grandDisque de téléchargementFacteurs trouvés par l’analyse multivariée pour être ou prédire les réactions cutanées associées à la névirapine chez les patients infectés par le VIH qui ont reçu des antihistaminiques pour prévenir l’éruption cutanée associée à la névirapineTable Voir grandDisque de téléchargementLes facteurs trouvés ou prédictifs de réactions cutanées associées à la névirapine chez des patients infectés par le VIH ayant reçu des antihistaminiques pour prévenir les éruptions associées à la névirapine

Discussion

t, nos résultats remettent en question ceux d’une autre étude rétrospective qui a montré un risque accru de réactions cutanées liées à la névirapine lors de l’utilisation concomitante de médicaments antiallergiques, mais ces derniers incluaient à la fois des corticostéroïdes et des antihistaminiques. un antihistaminique, les résultats s’opposent à l’utilisation d’antihistaminiques pour prévenir les réactions cutanées indésirables à la névirapine. L’incidence des réactions cutanées chez les patients ayant reçu un traitement par la névirapine dans cette étude est similaire à celle observée dans les autres études publiées sur & gt; patients:% chez les patients britanniques ,% chez les patients américains , et% chez les patients italiens En revanche, les réactions cutanées au traitement par la névirapine ont été moins fréquentes que prévu sur la base d’essais comparatifs prospectifs. Ces différences peuvent être liées à la définition des effets indésirables cutanés, aux différences de statut immunologique et virologique des patients et / ou à la nature des médicaments coadministrés avec la névirapine. Cependant, en raison de l’incidence des éruptions cutanées associées à la névirapine. Dans notre étude était plus faible que prévu, la possibilité que la cétirizine puisse avoir un faible degré d’efficacité préventive ne peut être exclue. Les réactions cutanées ont pris la forme d’un exanthème maculopapulaire. Le spectre complet des effets indésirables cutanés du traitement par la névirapine a déjà été évalué rétrospectivement étude des patients traités Quarante-six patients% ont rapporté un total d’événements indésirables, dont réactions cutanées et inclus les cas d’éruption maculopapuleuse, de prurit, d’urticaire, de syndrome de Stevens-Johnson et de cas d’œdème de Quincke Parmi les patients de notre étude, nous avons observé des patients présentant un syndrome d’hypersensibilité. et les résultats anormaux des tests hépatiques ou hématologiques un nombre d’éosinophiles ⩾ cellules / mm ou un nombre de neutrophiles ⩽ cellules / mm L’incidence de ce syndrome varie clairement avec la définition utilisée Les réactions d’hypersensibilité sont bien documentées avec l’abacavir , mais La névirapine n’a été incriminée que dans les rapports de cas Nos résultats suggèrent que le syndrome d’hypersensibilité associé à la névirapine pourrait être plus fréquent qu’on ne le pensait auparavant bronchite chronique. Cela pourrait avoir des implications cliniques importantes; en particulier, de tels patients ne doivent pas être réexpulsés, comme cela est habituellement recommandé dans le cas du syndrome d’hypersensibilité Aucun cas de syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell n’est survenu dans notre étude, conformément à la prévalence faible de ces syndromes traités par la névirapine. patients Cependant, il convient de noter que la névirapine est actuellement le médicament le plus susceptible de provoquer des syndromes chez les patients européens infectés par le VIH Le seul facteur de risque indépendant de névirapine dans notre étude était l’âge & gt; ans, comme précédemment rapporté pour la névirapine et certains autres médicaments Les implications cliniques de cette découverte sont d’autant plus importantes avec l’augmentation de l’espérance de vie des patients infectés par le VIH. de l’éruption en analyse univariée, mais cela n’a pas été confirmé dans l’analyse multivariée Le seul facteur de risque précédemment identifié – malgré de nombreuses études – était le sexe féminin [,,,] Certains auteurs ont également signalé qu’un nombre de cellules CD & lt; par contre, une étude prospective récente et une étude rétrospective ont suggéré qu’un nombre plus élevé de cellules CD au début du traitement par la névirapine présentait un risque plus élevé de réactions cutanées D’autres auteurs ont suggéré un risque plus élevé chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées aux sulfonamides OU, – et chez les patients hispaniques OU, – Nous n’avons confirmé aucun de ces facteurs de risque, bien que la conception prospective de notre étude soit plus appropriée pour identifier les facteurs de risque De plus, nous n’avons trouvé aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques de névirapine et le risque d’éruption cutanée. Seule l’étude rétrospective a montré une relation significative entre l’apparition de réactions cutanées et les concentrations plasmatiques de névirapine et les éruptions cutanées. entre l’instauration du traitement par la névirapine et l’apparition d’effets indésirables cutanés était seulement de quelques jours dans notre étude Dans le même ordre d’idées, lors d’une étude chez des patients atteints de syndromes de Lyell et / ou de Stevens-Johnson associés à la névirapine, le délai médian de survenue était de plusieurs jours, jours et jours. Les premières semaines de traitement par la névirapine sont donc particulièrement associées au risque d’infection cutanée. En conclusion, les résultats de notre étude suggèrent que les antihistaminiques ne doivent pas être utilisés pour prévenir les effets indésirables cutanés. névirapine

Membres du groupe d’étude

Comité scientifique O Launay Coordinateur, F A Allaert, N Boukli, E Caumes, L Roudière et JM TréluyerMembres du groupe d’étude Viramune-Zyrtec JL Delassus Hôpital Robert Ballanger, Aulnay sous Bois; G Centre Caumes-Guermonprez Hospitalier, Bligny; Un Mahr, O Lortholary, O Launay, M Robineau, et L Guillevin Hôpital Avicenne, Bobigny; F Boué Hôpital Béclère, Clamart; Un centre hospitalier Devidas et P Devojon, Corbeil; A S Lascaux et A Sobel Hôpital Henri-Mondor, Créteil; V Garrait CHIC, Créteil; D Troisvallets Centre Hospitalier, Gonesse; F David Centre Hospitalier, Lagny; K Centre Chemlal Hospitalier Max Forestier, Nanterre; R Landman, C Picard et E Bouvet Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris; A Calboreanu, D Salmon-Céron, et D Sicard Hôpital Cochin, Paris; C Piketty Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris; L Bodard Institut Mutualiste Montsouris, Paris; G Raguin Hôpital La Croix Saint-Simon, Paris; J Cervoni Hôpital Lariboisière, Paris; B Dupont, L Roudière et I Calatroni Hôpital Necker, Paris; S Dominguez, E Caumes, M Bonmarchand, A Simon, S Herson, et C Katlama Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris; J Trédup, P Tangre, JL Meynard et J Frottier, Hôpital Saint-Antoine, Paris; J Timsit, F Prévoteau du Clary, C Lascoux-Combe, et D Séréni Hôpital Saint-Louis, Paris; D Mechali et M A Khuong Hôpital Delafontaine, Saint Denis; D Zucman et O Blétry Centre Médico-Chirurgical Foch, Suresnes; P Del Giudice et O Counillon Centre Hospitalier de Fréjus-Saint-Raphaël, Fréjus; et S Delion et O Patey Hôpital Intercommunal, Villeneuve Saint-Georges

Remerciements

Nous remercions les participants à l’étude et les cliniciens participants de chaque site; David Young, pour son aide à la rédaction; UCB Pharma, pour la fourniture de cétirizine et de placebo; et Boehringer-Ingelheim, pour un soutien financier