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Essai multicentrique, ouvert, de phase II, randomisé et contrôlé sur un vaccin expérimental recombinant contre le méningocoque du méningocoque du sérogroupe B, avec et sans vésicules de la membrane externe, administré à l’enfance

Contexte En l’absence d’un vaccin largement protecteur efficace, le sérogroupe B Neisseria meningitidis MenB est la principale cause de méningite bactérienne et de septicémie dans de nombreux pays industrialisés. Un vaccin expérimental recombinant contenant des protéines centrales; Ces adhésines ont été développées avec et sans vésicules de membrane externe rMenBOMV et rMenB, respectivement de la souche épidémique de Nouvelle-Zélande B :: P-, dans cet essai. , nous avons évalué l’immunogénicité de ces formulations chez les nourrissons, qui sont les plus à risque de contracter la maladie de MenB. Méthodes Un total de nourrissons du Royaume-Uni ont été recrutés et randomisés pour recevoir rMenB ou rMenBOMV à,,, et mois ou une dose unique Les échantillons de sérum prélevés avant et après la vaccination ont été dosés dans un sérum standardisé. Test des anticorps bactéricides contre les souches MenB Réactogénicité locale et systémique enregistrée pendant plusieurs jours après chaque vaccination. Analyse selon le protocoleRésultats Après les doses, les deux vaccins étaient immunogènes contre les souches homologues ou NadA et fHBP rMenBOMV apparentés ont démontré une plus grande immunogénicité Les deux vaccins ont provoqué des réponses anamnestiques après la quatrième dose. Pour les deux vaccins, les réponses étaient plus faibles contre les souches exprimant des variants hétérologues de la FHBP et après une dose unique à des mois. Conclusions Le vaccin rMenBOMV a le potentiel de protéger les nourrissons contre les virus. Maladie de MenB, bien que l’étendue de la protection conférée aux antigènes hétérologues nécessite une investigation supplémentaire

Malgré le développement de vaccins immunogènes basés sur la capsule polysaccharidique de Neisseria meningitidis sérogroupes A, C, Y et W , une faible immunogénicité et des craintes sur l’induction possible d’anticorps auto-immuns ont entravé le développement d’un sérogroupe capsulaire efficace. Par conséquent, MenB reste une cause majeure de méningite bactérienne et de septicémie et est associée à une mortalité et une morbidité élevées, en particulier chez les nourrissons. Le développement de vaccins pour conférer une protection contre la maladie de MenB se concentre donc sur les antigènes sous-capsulaires. vésicules OMV ou antigènes individuels Plusieurs vaccins immunogènes monovalents OMV ont été développés pour combattre les épidémies à une seule souche et ont une immunogénicité prouvée Chez les jeunes enfants, cependant, les réponses immunologiques aux vaccins OMV sont principalement dirigées contre la protéine immunodominante et PorA variable, ce qui entraîne une capacité limitée à conférer une protection contre les méningocoques hétérologues Par conséquent, ces vaccins n’ont pas été mis en œuvre dans des zones à maladie MenB polyclonale comme l’Europe et les États-Unis. L’analyse du génome méningococcique a permis l’identification de gènes codant de nouvelles protéines et a conduit au développement d’une protéine recombinante expérimentale. vaccin Ce vaccin contient une protéine native, l’adhésine Neisserial A NadA et des protéines de fusion, l’antigène Neisserial dérivé du génome GNA – et – NadA est impliqué dans l’adhésion à l’épithélium nasopharyngé humain et a des variantes et sous-variantes GNA a été rebaptisé antigène de liaison à l’héparine Neisserial NHBA en raison de sa capacité à se lier à l’héparine et a des variants et sous-variants GNA a été renommé protéine de liaison au facteur H fHBP en raison de sa capacité à lier le facteur H humain. Les fonctions de GNA et sont actuellement indéterminées, mais agissent comme des protéines accessoires dans les antigènes de fusion, ce qui augmente la stabilité Pour augmenter la réponse immunitaire, le vaccin rMenB a été formulé avec des OMV produits à partir de la souche néozélandaise NZ / P-. Dans un essai de phase I,% -% des adultes ayant reçu des doses de Le vaccin combiné a atteint des titres de SBA bactéricides putatifs contre les souches MenB exprimant fHBP, NadA et PorA P-, Malgré des résultats prometteurs dans les essais précliniques et de phase I, un vaccin MenB réussi doit être capable d’induire une réponse immunitaire dans Par conséquent, nous avons étudié l’immunogénicité du vaccin rMenB dans un essai de phase II, formulé avec et sans OMV lorsqu’il est administré à des doses de, et et des mois ou en dose unique à mois d’âge

Méthodes

Participants Un essai contrôlé randomisé de phase II, ouvert, a été entrepris au Royaume-Uni et approuvé par le numéro Eudract du National Research Ethics Service. ClinicalTrialsgov nombre NCT Nourrissons sains âgés de – mois, inclusivement, avec un âge gestationnel estimé ⩾ semaines, pesant & gt; Les nourrissons ont été exclus s’ils avaient déjà été infectés par MenB ou avaient été en contact étroit avec une personne infectée par MenB, avaient reçu une vaccination contre MenB, avaient précédemment reçu l’un des vaccins du programme de vaccination infantile du Royaume-Uni, une maladie aiguë ou chronique, avait déjà eu des réactions anaphylactiques à des composants vaccinaux, souffrait d’une maladie auto-immune connue ou soupçonnée, avait reçu des produits sanguins ou avait reçu ou prévoyait de recevoir des vaccins non étalés. Les nourrissons ont été répartis au hasard dans l’un des les groupes suivants utilisant une liste de randomisation générée par ordinateur: le groupe I a reçu le vaccin rMenB sans OMV rMenB à,, et mois et vaccinations de routine; le groupe II a reçu le vaccin rMenB avec les OMV rMenBOMV à,,, et mois et les vaccinations de routine; groupe III a reçu rMenB à des mois d’âge et les vaccinations de routine; groupe IV a reçu le vaccin rMenBOMV à l’âge de quelques mois et des vaccinations de routine Des échantillons de sérum ont été obtenus aux groupes I et II et au mois et à l’âge pour les groupes III et IV. données sur l’innocuité et l’immunogénicité comparatives. Chaque dose de vaccin anti-ML-rMenB contenait μg de subvariant NadA, subvariant GNA -fHBP fHBP, et sous-variance NHBA-GNA NHBA adsorbée sur mg d’hydroxyde d’aluminium Le vaccin rMenBOMV contenait également μg d’OMV préparé à partir de la souche NZ / B :: P-,: ST: CC / Les vaccins ont été administrés par injection intramusculaire dans la région antéro-latérale de la cuisse. La vaccination a été reportée si le nourrisson avait une température axillaire de ⩾ ° C ou avait reçu un traitement antibiotique dans les jours précédents. administrés selon le calendrier de vaccination du Royaume-Uni étaient: diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire-Haemophilus influenzae de type b Hib et vaccin antipoliomyélitique inactivé Pedia cel: Sanofi Pasteur à, et mois, vaccin antipneumococcique conjugué Prevenar; Wyeth Pharmaceuticals à, et mois, vaccin contre le méningocoque du sérogroupe C MenC Menjugate; Novartis au mois et à l’âge, vaccin conjugué MenC-Hib Menitorix; GSK Biologicals à des mois d’âge, et le vaccin contre la rougeole, les oreillons, la rubéole Priorix; GSK Biologicals aux mois d’âgeLes données de sécurité et de tolérabilité ont été recueillies à l’aide d’une fiche journalière journalière des jours après chaque vaccination. Informations recueillies: température axillaire, administration de médicaments, réactions locales, réactions systémiques, tout type de soins médicaux, etc. Les anticorps fonctionnels ont été déterminés à l’aide d’un test standard SBA , incorporant une dilution de départ sérique de: et du sérum humain comme source de complément exogène Des échantillons de sérum ont été dosés contre des souches MenB, classées en termes d’antigènes vaccinaux clés. Les souches de table / -SL, NZ /, et / ont été utilisées pour déterminer les réponses contre le fHBP, PorA et NadA, respectivement. antigènes ont été incorporés pour explorer la réactivité croisée probable des réponses vaccinales. ens La table a été déterminée en utilisant des échantillons de sérum murin comme décrit ailleurs Cette méthodologie a été limitée par l’utilisation d’échantillons de sérum élevés contre les antigènes vaccinaux; par conséquent, la liaison était représentative de l’expression conjointement avec toute variation de la réactivité croisée avec des antigènes hétérologues

Tableau View largeTélécharger la diapositiveServices méningococciques du sérogroupe B utilisés comme souches cibles dans le sérumAnalyse des anticorps bactéricides View largeTélécharger la diapositiveDiscrimination des méningococcies du sérogroupe B utilisées comme souches cibles dans le sérumAnalyse bactérienneL’analyse statistique L’immunogénicité a été évaluée en utilisant la population per protocole L’objectif principal était d’évaluer l’immunogénicité jours après les troisièmes doses Les objectifs secondaires étaient d’évaluer l’immunogénicité après les deuxième et quatrième doses et après une seule dose de mois. Proportions de sujets avec titres SBA putatifs présumés ⩾ et moyennes géométriques SBA GMT avec% d’intervalles de confiance% ICs ont été calculés des nourrissons présentant des augmentations du nombre de SBA d’un facteur from d’avant avant le mois suivant la deuxième, la troisième et la quatrième dose, et d’avant à des mois après la troisième dose ont également été calculées chez les nourrissons avec un titre SBA de & lt; avant que la vaccination n’atteigne un titre de ⩾ après la vaccination pour être classée comme une augmentation de ⩾. Toutes les analyses ont été complétées par Novartis Vaccines en utilisant SAS, version SAS Institute et ont été examinées par un statisticien indépendant. analyses statistiques

Résultats

De septembre à février, les nourrissons ont été inscrits Figure, dont% ont reçu tous les vaccins et ont terminé la visite de suivi finale Les groupes étaient similaires en ce qui concerne les caractéristiques démographiques, à l’exception du groupe IV, qui comptait une plus grande proportion de sujets masculins.

Le nombre de sujets par souche cible diffère en raison du manque de sérum pour tester toutes les souches cibles rMenB, sérogroupe recombinante B vaccin Neisseria meningitidis; OMV, vésicules de la membrane externeFigure View largeTélécharger la lameFond des participants à travers l’essai * Nombre maximum de sujets avec anticorps sérique bactéricide Résultats de l’analyse SBA pour la souche cible Le nombre de sujets par souche cible diffère en raison du sérum insuffisant pour tester toutes les souches cibles rMenB, sérogroupe B recombinant Vaccin contre Neisseria meningitidis; OMV, vésicules de la membrane externe

DiapositiveTaille des caractéristiques démographiques pour l’étude selon le protocole Population au moment de l’inscription, par Vaccination GroupTable Voir grandTélécharger la diapositiveRésumé des caractéristiques démographiques pour l’étude per protocole Population au moment de l’inscription, par vaccination Objectif principal du groupe Immunogénicité Le vaccin rMenBOMV a démontré une bonne immunogénicité après doses, avec%,%,% et% de nourrissons avec des titres SBA ⩾ contre / -SL réponse anti-FHBP, NZ / anti-PorA réponse, / anti-NadA et M réponse anti-PorA, respectivement Augmentations de ⩾-fold dans SBA GMT d’avant la vaccination au mois après la troisième dose ont également été atteints contre ces mêmes souches Tableau Proportions de nourrissons avec des augmentations de ⩾ fois dans le titre SBA d’avant à mois après la troisième dose étaient%,%,%, et % contre / -SL, NZ /, /, et M, respectivement Les réponses du tableau étaient plus faibles contreM, M et M, qui exprimaient divers antigènes vaccinaux, avec% -% et% -% de Les sujets obtenant des titres SBA multiplient par un facteur de S et ⩾ multiplient le titre de SBA. L’immunogénicité du vaccin rMenB après des doses était similaire à celle obtenue avec le vaccin rMenBOMV, à l’exception des réponses inférieures contre la réponse NZ / et M anti-PorA.

Table ViewTélécharger le slidePer-protocole Analyse des proportions des nourrissons et des tout-petits avec Titres SBA anticorps anti-bactérie sérique Intervalles de confiance avant et après VaccinationTable Voir grandDownload slidePer-protocole Analyse des proportions des nourrissons et des tout-petits avec Titres SBA anticorps bactéricide sérique ⩾% Intervalles de confiance [IC] avant et après la vaccination

Table View largeTélécharger slidePer-protocole Analyse de l’anticorps bactéricide sérique Moyenne géométrique SBA% Intervalles de confiance [IC] avant et après VaccinationTable Voir en grand format slidePer-protocole Analyse de l’anticorps bactéricide sérique SBA Moyenne géométrique% Intervalles de confiance avant et après la vaccination

Vue de la table largeTélécharger slidePer-protocole Analyse des proportions des nourrissons et des tout-petits avec ⩾-fois augmente% Intervalle de confiance [CI] s dans Sérum anticorps bactéricide SBA Titre après VaccinationTable Voir grandDownload slidePer-protocole Analyse des proportions de nourrissons et enfants en bas âge avec ⩾- fold augmente l’intervalle de confiance% [IC] dans le sérum anticorps bactéricide SBA titre après vaccinationImmunogénicité objectifs secondaires Le vaccin rMenBOMV a démontré une bonne immunogénicité après les doses, avec ⩾% de sujets avec titres SBA ⩾ contre / -SL, NZ /, et M doses, le vaccin rMenB a donné une immunogénicité comparable contre / mais était moins immunogène contre / -SL, NZ / et M. Des mois après la troisième dose, les GMT SBA et les proportions avec les titres SBA ⩾ avaient diminué contre les groupes / -SL et / rMenB et / -SL, NZ /, /, et M rMenBOMV groupe Ces taux étaient cependant toujours élevés par rapport à ceux des nourrissons non vaccinés, démontrant la persistance des anticorps. Après la quatrième dose de rMenBOMV, de grandes augmentations de GMT SBA ont été obtenues contre / -SL, NZ /, /, et M Tableau Ces réponses étaient supérieures à celles obtenues après une dose unique dans le groupe non sensibilisé, suggérant une réponse anamnestique. démontré après la quatrième dose de rMenB contre / -SL et / Proportions des tout-petits avec des titres de SBA après la quatrième dose de rMenBOMV étaient%,%,% et% contre / -SL, NZ /, / et M, respectivement Pour les souches M et M,% et% des sujets, respectivement, avaient des titres de SBA ⩾ après la quatrième dose de rMenBOMVReactogénicité et innocuité Les deux vaccins ont été généralement bien tolérés, bien que le vaccin rMenBOMV ait été associé à de plus grandes proportions de vaccinés avec induration et sensibilité. réactions sévères locales Figure Les taux de réactions systémiques étaient comparables entre les vaccins Figure Dans la minorité des participants qui ont eu de la fièvre, c’était plus fréquent après rMenBOMV qu’après rMenB. les ports de réactogénicité étaient similaires entre les groupes qui ont reçu des vaccins à l’étude et ceux qui ont reçu des vaccins de routine

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveRésumé de la réactogénicité locale après la réception du vaccin à l’étude A, sérogroupe B recombinant Neisseria meningitidis vaccin; Les valeurs de n indiquent le nombre de sujets qui ont reçu la vaccination et fourni des données de réactogénicité au moment de l’étude * La réaction sévère a été définie comme un érythème ou une induration de ⩾ mm de diamètre ou de sensibilité provoquant des pleurs quand le membre injecté déplacéFigure View largeTélécharger la diapositiveRésumé de la réactogénicité locale après la réception du vaccin à l’étude A, sérogroupe B recombinant Neisseria meningitidis vaccin; Les valeurs de n indiquent le nombre de sujets qui ont reçu la vaccination et fourni des données de réactogénicité au moment de l’étude * La réaction sévère a été définie comme un érythème ou une induration de ⩾ mm de diamètre ou de sensibilité provoquant des pleurs quand le membre injecté déplacé

Figure Vue largeDownload slideRésumé de la réactogénicité systémique après la réception du vaccin à l’étude A, sérogroupe B recombinant Neisseria meningitidis vaccin; B, sérogroupe B recombinant Neisseria meningitidis vaccin avec vésicules membranaires externes Les n valeurs indiquent le nombre de sujets ayant reçu la vaccination et fourni des données de réactogénicité au moment de l’étudeFigure Vue grandDownload slideRésumé de la réactogénicité systémique après la réception du vaccin A, sérogroupe recombinante B Neisseria vaccin contre la méningite; B, sérogroupe recombinante B Neisseria meningitidis vaccin avec vésicules membranaires externes Les n valeurs indiquent le nombre de sujets ayant reçu la vaccination et fourni des données de réactogénicité au moment de l’étude. Au total, des événements indésirables graves ont été signalés. , pyrexie, genou réactif, respiration sifflante, purpura et cas d’infections bactériennes ou virales L’épisode transitoire d’arthrite réactionnelle s’est développé un mois après la vaccination contre rMenB et a été classé comme possiblement lié au vaccin. Tous les autres effets indésirables graves ont été considérés par les investigateurs comme non apparentés soit étudier les vaccins ou les vaccins de routine

Discussion

est probablement attribuable à l’expression inférieure de NadA et non à l’absence de réactivité croisée, car la seule différence entre ces sous-variants est dans leurs peptides leaders. Les réponses médiocres contre M s’expliquent par une réactivité croisée limitée à la sous-variante NadA, qui est étroitement liée. Le composant NHBA du vaccin rMenB induit des réponses SBA médiocres contre NZ /, qui expriment la sous-variante NHBA homologue Des réponses similaires ont été rapportées après la vaccination par rMenB chez adultes qui peuvent être attribuables en partie au niveau d’expression de NHBA par NZ / Cependant, l’incapacité de NHBA à inhiber SBA induite par rMenB- ou rMenBOMV contre NZ / ou / -SL et / a été précédemment signalée It On peut donc supposer que l’activité SBA du nourrisson contre ces souches dans cet essai était principalement attribuable aux autres composants du vaccin et non au NHBA En outre, les réponses SBA contre NZ / et M après RMN nBOMV étaient probablement attribuables à PorA et non à NHBA, parce que des réponses similaires n’ont pas été observées avec rMenB seul Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour élucider complètement l’immunogénicité du NHBA, qui peut fournir une protection dans le modèle du rat infantile et induire une activité opsonophagocytaire [ Le composant OMV / PorA du vaccin rMenBOMV a démontré une bonne immunogénicité après les deuxième et troisième doses, comme déterminé par SBA contre NZ / et M exprimant PorA homologue. À des mois, les niveaux de SBA avaient diminué mais étaient encore plus élevés que ceux dans les groupes qui n’avait pas reçu le vaccin rMenBOMV Après une quatrième dose, une réponse anamnestique contre PorA a été indiquée par rapport aux personnes naïves qui ont reçu une dose unique. Les réponses contre NZ / sont en accord étroit avec celles précédemment rapportées après la vaccination avec MeNZB à semaines, mois et mois, avec une dose de rappel administrée à l’âge de quelques mois Les réponses ont été confirmées comme étant dirigées contre le Bien que exprimant une PorA identique, les taux de SBA de prévaccination et les réponses vaccinales contre M étaient inférieurs à ceux obtenus contre NZ / Ceci était probablement attribuable aux différences d’expression des nombreuses autres protéines exprimées. Dans l’ensemble, le vaccin rMenBOMV a démontré une plus grande immunogénicité que le vaccin rMenB. Ceci était plus évident pour les souches cibles qui hébergeaient les homologues PorA NZ / et M et attribuables à l’anti- PorA SBA Toutefois, une plus grande immunogénicité a également été démontrée à certains moments pour / -SL et M, bien qu’il n’ait pas été déterminé si cela était attribuable à l’immunité induite par d’autres composants mineurs de l’OMV, comme indiqué précédemment , ou parce que l’OMV réponses améliorées de composant aux antigènes recombinants Une explication alternative peut être que SBA induite par le vaccin rMenBOMV agit s Comparativement à ceux provoqués par le vaccin rMenB seul, d’autres études sont nécessaires pour déterminer les raisons de la plus grande immunogénicité de rMenBOMV. Des études antérieures de MeNZB chez les nourrissons et les tout-petits ont montré des taux relativement élevés de réactogénicité Cependant, les deux rMenB et rMenBOMV étaient L’évaluation de l’immunogénicité et les estimations de l’efficacité sont compliquées par le nombre d’antigènes vaccinaux et le nombre de variants d’origine naturelle. De petits volumes d’échantillons de sérum, en particulier dans les essais pédiatriques, limitent le nombre d’antigènes vaccinaux. des souches contre lesquelles les échantillons de sérum d’essai peuvent être testés Les souches utilisées dans cet essai donnent un aperçu de l’immunogénicité des vaccins contre ces variants d’antigène, mais un plus grand nombre de souches est nécessaire pour révéler pleinement l’immunité fournie par le vaccin. , l’épidémiologie de ces antigènes vaccinaux Ces études doivent inclure la mesure précise des niveaux d’expression, ce qui peut affecter de manière critique l’activité SBA Ces données épidémiologiques et d’expression sont d’une importance primordiale pour permettre la prédiction de la couverture probable Dans cet essai, nous avons démontré que le vaccin rMenBOMV était immunogène et bien toléré, et nous avons confirmé l’induction de la mémoire immunitaire. Des données préliminaires similaires ont été rapportées lorsque ces vaccins ont été administrés à, et à des mois d’âge. Le vaccin rMenBOMV fait actuellement l’objet d’études d’innocuité et d’immunogénicité plus importantes qui, associées à des études épidémiologiques et d’expression en cours, permettront de mieux déterminer les bienfaits pour la santé publique. L’incidence de la maladie de MenB est maximale

Remerciements

Nous remercions les nourrissons et leurs familles qui ont participé à ce procès; Nick Andrews Health Protection Agency, pour avoir examiné l’analyse statistique et le manuscrit; Soutien financier de l’Agence Jay Lucidarme pour le typage des méningococcies Soutien financier Cet essai a été financé et parrainé par Novartis Vaccines, qui a participé à toutes les étapes de l’étude, de l’étude à l’analyse des données et à la préparation des manuscrits. Les auteurs du projet ont examiné le manuscrit avant de le soumettre à la publication, mais l’auteur correspondant a conservé le contrôle éditorial. Le Oxford Vaccine Group reçoit un financement du programme du Centre de recherche biomédicale du partenariat du NIHR Oxford, y compris un soutien salarial pour TJ et MDS AJP est un chercheur de l’Institut Jenner AJP est un chercheur de l’Institut Jenner Les conflits d’intérêts potentiels PO, EY et DT sont des employés de Novartis Vaccines JF et RB ont reçu une assistance pour assister aux réunions scientifiques de Novartis Vaccines et d’autres sociétés pharmaceutiques. dans RB a effectué des recherches contractuelles pour le compte de l’Agence de protection de la santé financée par Novartis Vaccines et d’autres sociétés pharmaceutiques. En tant que chef et chercheur principal pour les essais cliniques menés pour le compte de l’Université d’Oxford par des fabricants de vaccins, MDS a reçu une aide financière de la part de vaccins Novartis pour assister à des conférences et a pris en charge les frais de voyage et d’hébergement. Novartis Vaccines en collaboration avec Novartis Vaccines à Sienne, Italie Les honoraires de l’industrie pour les conférences ou l’écriture par MS ou AP et les frais de voyage et les subventions pour les activités éducatives sont payés directement à un organisme caritatif indépendant ou un fonds éducatif / administratif détenu par le Département de pédiatrie, Uni versity of Oxford Tous les autres auteurs: no conflicts