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Perspectives dans le traitement et la prophylaxie de la maladie du cytomégalovirus chez les receveurs de transplantation d’organes solides

La présence de traitements antiviraux puissants a diminué l’incidence de la maladie à CMV chez les greffés d’organes solides, mais a également entraîné des difficultés, notamment la résistance au ganciclovir, la maladie à CMV à apparition tardive et l’incertitude. La meilleure approche pour la maladie à CMV chez les receveurs de transplantation d’organes solides est la prévention, mais la stratégie, la prophylaxie ou la thérapie préemptive sont optimales. Ganciclovir et valganciclovir demeurent les meilleures options pour la prévention et le traitement de la maladie à CMV chez les greffés d’organes solides, mais ils sont coûteux et associés à la toxicité Foscarnet et cidofovir, indiqué pour le traitement des patients qui ne répondent pas au ganciclovir, sont moins alternatives intéressantes en raison de la toxicité rénale. de nouveaux agents thérapeutiques contre le CMV et un vaccin immunogène et sûr contre le CMV sont indispensables

Les effets directs comprennent la suppression de la moelle osseuse, la pneumonie, la myocardite, l’encéphalite, l’hépatite, la néphrite, la cystite, la rétinite, l’entérite et la pancréatite Les principaux effets indirects sont les suivants: augmentation du rejet aigu et chronique du greffon, infection bactérienne ou fongique secondaire, développement de la maladie lymphoproliférative post-transplantation associée au virus Epstein-Barr, athérosclérose accélérée et diminution de la survie du patient et du greffon Avec le développement de stratégies antivirales spécifiques du CMV, l’incidence Les traitements préventifs et prophylactiques sont utilisés dans le but d’éviter la nécessité d’une «thérapie standard», dans laquelle le traitement est initié après l’apparition de signes cliniques et de symptômes En traitement préemptif, La virémie CMV est surveillée et le traitement est initié lorsque la virémie CMV atteint un seuil spécifié, le plus souvent avant que le patient ne devienne symptomatique. La prophylaxie est offerte aux patients pendant la période de risque d’infection la plus élevée pour prévenir la virémie CMV. La stratégie est optimale, il existe un consensus sur le fait que les deux approches sont supérieures à l’attente d’une infection symptomatique. De nouveaux défis sont apparus avec l’utilisation répandue de la thérapie antivirale contre le CMV: développement potentiel de la résistance au ganciclovir, incertitude sur la durée optimale de la prophylaxie, et la survenue tardive de la maladie à CMV Ici, nous donnons un aperçu des données récentes et soulignons les controverses entourant la thérapie et les principales stratégies de prévention de la maladie à CMV chez les receveurs de SOT

Traitement CMV

Agents actuellement disponibles pour la thérapie

Ganciclovir et valganciclovir Ganciclovir, le premier agent antiviral approuvé pour le traitement de la maladie à CMV, inhibe le CMV dans un processus en plusieurs étapes qui dépend des enzymes virales et cellulaires IV ganciclovir intraveineuse reste le traitement de première intention de la maladie à CMV. La formulation a une biodisponibilité limitée Le valganciclovir, un promédicament oral qui est rapidement métabolisé en ganciclovir actif dans la paroi intestinale et le foie, a remplacé le ganciclovir par voie orale pour la prophylaxie universelle et le traitement préventif de la maladie à CMV [,,,,]

Foscarnet Foscarnet, un analogue de pyrophosphonate qui inhibe l’activité de l’ADN polymérase du CMV, est un agent de deuxième ligne pour le traitement de l’infection à CMV [,,] Thérapie Foscarnet est associé à une toxicité rénale et neurale, ce qui limite son utilisation chez les patients qui présentent un échec du traitement par ganciclovir pour cause de résistance ou pour lesquels il existe des contre-indications en raison de neutropénie ou leucopénie liée au ganciclovir Cidofovir Cidofovir, un analogue nucléotidique de la cytidine limitée Cependant, des données limitées sont disponibles sur son utilisation chez les receveurs SOT Les résultats d’une étude rétrospective des receveurs allogéniques de cellules souches suggèrent que le cidofovir peut être utilisé pour le traitement de la rétinite à CMV. thérapie préventive secondaire Chez les patients présentant une rechute de l’infection à CMV et chez les patients ayant présenté un échec du traitement par le ganciclovir ou le foscarnet Aucune donnée provenant d’essais cliniques randomisés n’est disponible pour soutenir l’utilisation du cidofovir chez les patients SOTCIMV hyperimmunoglobuline CMVIG CMVIG produit préparé à partir de Le sérum humain qui contient un titre élevé d’anticorps anti-CMV a été homologué pour le traitement prophylactique de la maladie à CMV Bien qu’il ait été utilisé comme traitement de secours pour les maladies invasives chez les receveurs de SOT, l’ajout de CMVIG aux médicaments antiviraux reste incertain. améliorera les résultats cliniques ou contribuera à la prise en charge de l’infection par le CMV résistant au ganciclovir [,,,]

Considérations sur le traitement du CMV

Pour le traitement de l’infection à CMV et de la maladie, la dose d’induction du ganciclovir IV est recommandée pendant au moins des semaines mais la durée optimale du traitement n’est pas bien définie et peut être plus longue selon la gravité de la maladie. Le niveau d’ADN CMV quantitatif doit être surveillé comme un marqueur de réponse, et le traitement doit être poursuivi jusqu’à la semaine suivant la réduction de la charge virale à des niveaux inférieurs à la détection CMVIG en association avec le ganciclovir IV est recommandé par certains experts pour le traitement de la maladie grave CMV En plus d’administrer un traitement antiviral spécifique, diminuer immunosuppression dans la plus grande mesure possible est cruciale dans le traitement de la maladie CMV Cette stratégie doit être équilibrée avec le risque de rejet de greffe Dans certains cas, les patients ont présenté une réponse lente à la clairance de la virémie, et des doses plus élevées de ganciclovir ont été utilisées avec succès jusqu’à – mg / kg IV toutes les h Pour référence Tableau: Pour les patients atteints d’une maladie bénigne ou d’une virémie asymptomatique, certains experts suggèrent un traitement d’induction par valganciclovir par voie orale ou un traitement séquentiel par valganciclovir par voie orale après un traitement d’induction par le ganciclovir par voie intraveineuse. Ces approches ont été évaluées dans une étude de cohorte prospective qui a examiné les épisodes de traitement préventif ou de traitement de la maladie à CMV chez les receveurs de SOT – dont la plupart ont reçu un rein et un% de transplantation hépatique – qui ont reçu un traitement par ganciclovir IV, Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans l’élimination de la virémie ou la résolution des symptômes chez les transplantés dans les bras Le fait que la plupart des patients dans le bras valganciclovir avait une virémie asymptomatique ou légère CMV maladie et la plus receiv Le premier essai randomisé comparant le valganciclovir oral au ganciclovir IV pour le traitement de la maladie à CMV a évalué des receveurs de SOT ayant développé une maladie à CMV, dont% ont reçu des greffes de rein,% ont reçu des greffes de foie,% ont reçu des transplantations cardiaques et% ont reçu d’autres transplantations d’organes ou des combinaisons Des taux similaires de réduction et d’élimination de la charge virale ont été notés entre les groupes par jour et Cette étude incluait une population à faible risque d’infection et excluait les patients présentant un danger de mort. les infections; Les risques et les avantages de la prophylaxie secondaire après le traitement restent incertains Les récidives de la maladie à CMV ont été estimées chez% -% des patients après un traitement réussi Les facteurs associés à la récidive de la maladie à CMV incluent l’infection primaire par le CMV Il peut y avoir une vulnérabilité accrue à la réactivation de l’infection à CMV qui nécessite une période de suppression avec des doses plus faibles d’agents antiviraux. Il est également probable que les effets indirects de l’infection subsistent après que la maladie symptomatique a disparu. a été utilisé dans la pratique clinique pour la prophylaxie secondaire, mais l’incertitude quant à la durée, l’efficacité et l’innocuité de cette pratique demeure

Prévention de la maladie à CMV chez les receveurs de transplantation d’organes solides: stratégies préemptives et prophylactiques

l’efficacité, les réponses des lymphocytes T spécifiques du CMV et la maladie à CMV à apparition tardive, qui peuvent avoir des caractéristiques atypiques et sont associées à une morbidité accrue [,,] D’autre part, les avantages potentiels de la prophylaxie incluent la prévention de la maladie Réduction du nombre de cas de rejet de greffe, réduction du risque d’autres infections opportunistes et amélioration de la survie Un vaste essai multicentrique randomisé a évalué le valganciclovir par voie orale versus la prophylaxie par ganciclovir par voie orale chez des receveurs SOT séronégatifs d’organes du CMV séropositifs. donateurs Ces patients avaient un risque élevé d’infection Trois cent trente-quatre patients ont reçu soit du valganciclovir par voie orale une fois par jour, soit du ganciclovir par voie orale une fois par jour pendant plusieurs jours après la transplantation. virémie, profils de sécurité comparables, et aucune différence dans le nombre de cas de rejet de greffe . Cependant, un taux plus élevé de CMV invasive tissulaire a été observé dans le sous-groupe de receveurs de greffe de foie ayant reçu du valganciclovir. Un autre essai randomisé a révélé que la prophylaxie par le ganciclovir par voie intraveineuse pendant des jours a réduit l’incidence de la maladie à CMV chez les receveurs de greffe de cœur séropositifs pour le CMV au cours des premiers jours après l’administration du ganciclovir. transplantation ganciclovir prophylaxie vs placebo,% v s%; P & lt; Un essai comparatif de prophylaxie par valganciclovir par voie orale et de traitement préemptif chez des greffés rénaux comprenait des patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir par voie orale pendant plusieurs jours et des patients ayant reçu un traitement préventif par valganciclovir par voie orale seulement après une virémie documentée tendinite. Les deux stratégies ont été efficaces pour prévenir la maladie à CMV symptomatique, et les coûts étaient similaires. La prophylaxie était associée à moins d’épisodes de virémie et de greffe du CMV. Elle a été associée à une maladie à CMV tardive . Une étude plus récente a comparé la prophylaxie par le valacyclovir au traitement préventif par le valganciclovir chez des transplantés rénaux. Trente-quatre patients du groupe sous prophylaxie ont reçu des traitements de valacyclovir pendant des mois. , et les patients dans le bras de thérapie préventive mg de valganciclovir deux fois par jour seulement lorsqu’ils ont développé une virémie Aucune différence dans l’incidence de la maladie à CMV n’a été observée entre les groupes, mais il y avait un taux significativement plus élevé de rejet de greffe dans le groupe de traitement préemptif% vs%; P & lt; Le début de la virémie CMV était significativement retardé dans le groupe prophylaxie, comparé à la durée préventive du groupe de traitement ± SD ± jours vs ± jours; P & lt; Les méta-analyses ont confirmé les résultats des essais cliniques randomisés individuels. Une méta-analyse a évalué des essais cliniques contrôlés randomisés comparant un traitement standard à une prophylaxie par l’acyclovir oral, le valacyclovir ou le ganciclovir chez des transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. les auteurs ont rapporté une réduction de% du risque de CMV, une réduction de% de la mortalité toutes causes confondues, une diminution de% de l’incidence des infections bactériennes et une réduction de% de l’incidence de l’herpès simplex ou du zona chez les patients sous prophylaxie antivirale Une autre méta-analyse d’essais cliniques contrôlés randomisés de thérapie préventive a montré que cette stratégie était plus efficace que la thérapie standard dans la prévention de la maladie CMV mais n’était pas associée à une amélioration de l’incidence du rejet de greffe. méta-analyse évaluant la prophylaxie versus la thérapie préventive pour la prévention de la maladie à CMV,% et% de réduction de l’incidence du CMV d La prophylaxie et le traitement préventif ont respectivement réduit le taux de rejet des allogreffes de% et de%. Les taux d’infection bactérienne et fongique ont été respectivement réduits de% et de% en prophylaxie, mais ces taux n’étaient pas réduits avec le traitement préventif. La mortalité était significativement réduite dans le groupe prophylactique en% mais pas dans le groupe préemptif. Seule la prophylaxie semblait réduire l’incidence des CMV dans les sous-groupes de patients les plus à risque d’infection et dans les Plus récemment, une grande méta-analyse a rapporté les résultats d’essais cliniques contrôlés randomisés comparant la prophylaxie par le ganciclovir au traitement préventif par le ganciclovir . Les deux stratégies étaient également efficaces pour prévenir la maladie à CMV, avec un risque relatif universel de pour la prophylaxie et un risque relatif de thérapie préventive

La prévention

Régime recommandé Les sociétés américaines et canadiennes de transplantation ont publié des lignes directrices complètes fondées sur des données probantes pour la prise en charge de la maladie à CMV chez les greffés d’organes solides le tableau résume ces recommandations en fonction de la population receveuse

Tableau View largeTélécharger diapositiveProphylaxie et schémas thérapeutiques préventifs pour le cytomégalovirus CMV chez les receveurs de transplantation d’organes solidesTable View largeTélécharger diapositivesProphylaxie et schémas thérapeutiques préventifs pour le cytomégalovirus CMV chez les receveurs de transplantation d’organes solidesQuelle est la durée optimale de la prophylaxie L’incidence maximale de la maladie CMV a changé de & lt; mois à mois après la transplantation; Ceci est probablement lié à l’adoption généralisée de la prophylaxie On ne sait pas si une thérapie prophylactique de plus longue durée préviendrait l’apparition tardive du CMV. Une étude prospective a comparé des semaines avec des semaines de prophylaxie orale au ganciclovir, avec une période de suivi ] Trente et un patients ayant reçu du ganciclovir pendant des semaines ont été comparés à des patients témoins historiques ayant reçu un traitement pendant des semaines. Un nombre significativement moins élevé de patients traités par le ganciclovir pendant des semaines ont développé une infection à CMV% vs%; P & lt; ou une fonction de greffe retardée expérimentée% vs%; P & lt; L’analyse de Kaplan-Meier a montré un bénéfice à long terme dans le groupe traité pendant des semaines qui dépassaient la fin de la prophylaxie . Ces données suggèrent qu’une prophylaxie plus longue peut faire plus que simplement retarder l’apparition de la maladie. Une étude prospective portant sur une dose unique de valganciclovir pourrait avoir un rôle prophylactique Deux études rétrospectives similaires ont montré que des doses plus faibles de valganciclovir mg par jour étaient aussi efficaces qu’une dose complète de valganciclovir. Cependant, une étude pharmacocinétique de grande envergure a révélé que l’exposition au médicament par mg de ganciclovir administré par voie orale, administrée tous les h, n’est pas supérieure à celle observée avec le mg de valganciclovir administré une fois par jour . ne recommande pas une dose plus faible de valganciclovir avant que l’efficacité ne soit démontrée dans des essais randomisés bien conçus. Quel est le rôle du CMVIG dans la prophylaxie? CMVIG a été utilisé dans la prophylaxie CMV puisque de grands essais cliniques ont démontré des avantages dans la prévention de la maladie CMV chez les receveurs de transplantations rénales et hépatiques Le premier essai comparait CMVIG sans traitement chez des receveurs séropositifs pour le CMV. l’incidence de la maladie à CMV de% dans le groupe témoin à% dans le groupe traité P & lt; Le deuxième essai a recruté des patients séronégatifs pour le CMV qui ont reçu des foies de donneurs séropositifs pour le CMV afin de comparer le CMVIG au placebo dans la prévention de la maladie à CMV; la maladie sévère à CMV était réduite de% dans le groupe placebo à% dans le groupe CMVIG P & lt ;, mais il n’y avait pas de réduction statistiquement significative de l’incidence globale de CMV Ces études ont été menées avant que le ganciclovir soit largement disponible pour la prophylaxie. Les stratégies actuelles favorisent l’utilisation du ganciclovir ou du valganciclovir en prophylaxie ou en traitement préventif [-,] Le rôle du CMVIG en prophylaxie ou en traitement préventif est moins clair Certains centres utilisent CMVIG en association avec le ganciclovir ou le valganciclovir comme traitement prophylactique ou préemptif pour les patients subissant une transplantation cardiaque ou pulmonaire à haut risque d’infection [-,,] Notre établissement réserve le CMVIG pour les transplantés cardiaques à haut risque d’infection afin de diminuer le risque de maladie post-transplantation coronarienne et / ou de vasculopathie [ ]

Prophylaxie du CMV

Défis

Une infection à CMV tardive survenue après transplant mois de transplantation a été rapportée avec un traitement préventif et une prophylaxie On ne sait pas si la prolongation de la prophylaxie à & gt; des mois atténueront le risque de maladie à CMV à apparition tardive On ne sait pas non plus si un certain degré de réplication du CMV évoquera une réponse anti-CMV spécifique des lymphocytes T pour prévenir la maladie, comme cela est proposé par ailleurs émergence de résistance au ganciclovir. La résistance au ganciclovir résulte de mutations dans les gènes UL ou UL des mutations ponctuelles du CMV ou de petites délétions dans le gène de la protéine kinase UL. phosphorylation du ganciclovir Cette mutation est présente dans>% d’isolats cliniques de CMV résistants au ganciclovir D’autre part, les mutations du gène UL pol sont moins fréquentes mais peuvent conférer une résistance croisée au cidofovir ou au foscarnet Parmi les facteurs associés avec l’émergence de la résistance au ganciclovir: état séropositif pour le donneur et séronégatif pour le receveur, exposition prolongée au ganciclovir, immunosuppression puissante, ganciclov sous-optimal Les niveaux subcliniques de la réplication du CMV peuvent survenir dans le contexte de niveaux sous-optimaux de médicaments antiviraux, ce qui peut permettre la réplication des organismes résistants Des cas de résistance au ganciclovir ont été rapportés avec un traitement préventif et une prophylaxie [ Le valganciclovir, qui présente une meilleure biodisponibilité que le ganciclovir, semble être associé à un risque plus faible de résistance. Dans un essai multicentrique comparant le valganciclovir oral à la prophylaxie orale au ganciclovir, une résistance faible a été trouvée% vs% [Neutralisation induite par le ganciclovir Le développement d’une neutropénie après une greffe est une complication fréquente et peut refléter une toxicité médicamenteuse avec ou sans infection sous-jacente ou malignité La suppression de la moelle osseuse peut être secondaire à des médicaments immunosuppresseurs, par exemple, mycophénolate mofétil, thymoglobuline et cyclosporine, antiba agents ctériels, par exemple, trimétroprim-sulfaméthoxazole utilisé pour la prophylaxie contre les espèces de Pneumocystis et Toxoplasma, et presque tous les antiviraux utilisés pour le traitement du CMV; La suppression de la neutropénie après la transplantation est souvent très complexe. La diminution ou l’interruption du traitement antiviral peut être associée à une augmentation de la réplication virale et à la maladie à CMV, et une diminution de la thérapie immunosuppressive peut être associée au rejet du greffon. les facteurs stimulant les colonies ont été utilisés avec succès pour traiter la neutropénie associée au ganciclovir et peuvent être utilisés conjointement avec la prophylaxie antivirale

Agents en développement

Le maribavir, un benzimidazole riboside, est un nouvel agent d’une nouvelle classe qui agit en inhibant la synthèse de l’ADN du CMV et l’exportation nucléaire. Les données précliniques démontrent la puissance in vitro; bonne biodisponibilité; un profil d’innocuité adéquat dans les tests toxicologiques aigus, chroniques et génétiques; Un essai clinique randomisé de phase III multicentrique incluant des patients subissant une transplantation hépatique orthotrope et ayant reçu soit du maribavir soit du ganciclovir comme prophylaxie du CMV est en cours Les données sur le maribavir et d’autres agents sont montré dans le tableau

Table View largeTélécharger slideAgents en cours de développement pour le traitement du cytomégalovirus CMV diseaseTable Voir en grandDownload slideAgents en développement pour le traitement de la maladie à cytomégalovirus CMV

Vaccins

Le développement d’un vaccin sûr et efficace qui pourrait prévenir la maladie à CMV chez les femmes enceintes et qui pourrait prévenir l’infection et la maladie chez les personnes immunodéprimées, notamment les receveurs de greffe, est un besoin critique . Plusieurs tentatives ont été faites. des essais antérieurs ont testé un vaccin CMV vivant atténué chez des patients avant la transplantation, mais n’ont pas montré d’avantages à réduire l’incidence de la maladie à CMV Il convient de noter que la maladie sévère à CMV était moins fréquente chez les patients séronégatifs pour le CMV vaccinés recevant un rein séropositif. donneur, et la survie a été significativement améliorée D’autres vaccins recombinants à partir de particules virales restent en phase préclinique ou en phases cliniques précoces I / II de développement

Conclusions

La meilleure approche pour la maladie à CMV chez les receveurs de SOT est la prévention La stratégie préventive, la prophylaxie ou la thérapie préventive est mieux discutable L’infection à CMV et la mortalité toutes causes confondues, en plus des taux de coinfection bactérienne et fongique, ont été réduites dans la prophylaxie des études, mais une augmentation de l’incidence de la maladie à CMV à apparition tardive peut être présente. La durée optimale de la prophylaxie doit également être abordée avec des essais cliniques; Un traitement plus long réduira peut-être l’incidence de la maladie à CMV tardive. Malgré leur coût et la toxicité associée, le ganciclovir et le valganciclovir sont les meilleures options disponibles pour la prévention et le traitement de la maladie à CMV chez les patients à risque élevé. Bénéficiaires de SOT Cependant, des inquiétudes subsistent quant à l’émergence de CMV résistant au ganciclovir. Le foscarnet et le cidofovir sont plus toxiques et, bien qu’ils puissent aider les patients qui ne répondent pas au ganciclovir ou au valganciclovir, ils restent des alternatives moins attrayantes Nouveaux agents pour le traitement du CMV L’utilisation universelle des immunoglobulines ne s’est pas révélée bénéfique pour la prévention de la maladie à CMV chez les receveurs de SOT, et son rôle précis dans le traitement de la maladie sévère à CMV n’a pas été déterminé Le développement d’un vaccin CMV sûr et immunogène reste un besoin critique

Remerciements

Nous remercions le Dr David Snydman, pour son examen critique du manuscrit. Soutien financier Instituts nationaux de la santé T AI- au GTMP Conflits d’intérêts potentiels GTM et HWB: aucun conflit