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Caractéristiques cliniques de l’infection humaine par l’influenza A au Vietnam: –

Contexte Les premiers cas d’influenza aviaire AHN chez les humains au Vietnam ont été détectés tôt et le Vietnam a signalé le deuxième plus grand nombre de cas au monde. Méthodes Nous avons obtenu des données cliniques rétrospectives en examinant les dossiers médicaux des cas confirmés de grippe A HN Vietnam de janvier à décembre Données standardisées sur les caractéristiques cliniques et de laboratoire, le traitement et les résultatsRésultats Les données ont été obtenues pour% des cas diagnostiqués au Vietnam au cours de la période d’étude Patients présentés à l’hôpital après une durée médiane de fièvre%, % de diarrhée et dyspnée% Diarrhée et saignements de la muqueuse à la présentation étaient plus fréquents dans les cas mortels que dans les cas non fatals Les résultats communs étaient des infiltrats pulmonaires bilatéraux sur la radiographie pulmonaire%, lymphopénie%, et des taux sériques de transaminases aspartate aminotransférase,%; alanine aminotransférase,% Vingt-six patients sont décédés taux de létalité,%; % d’intervalle de confiance,% -% et le prédicteur le plus fiable d’une issue fatale était la présence d’une neutropénie et d’une augmentation du taux d’alanine aminotransférase à l’admission, qui prédisaient correctement% de décès et% de survivances. par rapport aux personnes âgées P & lt ;, et le risque de décès était plus élevé chez les patients qui n’ont pas reçu un traitement par oseltamivir P = Le bénéfice du traitement par oseltamivir est resté après contrôle de la confusion potentielle par mesure de l’odds ratio de gravité; % Intervalle de confiance, -; P = Conclusion En cas d’infection par Influenza A HN, la présence d’une neutropénie et d’une augmentation des taux sériques de transaminases prédit un mauvais pronostic plus. Le traitement par Oseltamivir est bénéfique, mais le traitement par corticoïdes est associé à un risque accru de décès

La réapparition de cas d’infection de la grippe aviaire AHN chez l’homme en décembre a été détectée pour la première fois lorsqu’une série d’enfants a été hospitalisée à l’Hôpital pédiatrique national de Hanoi, au Vietnam, avec une pneumonie virale sévère d’étiologie inconnue. La compréhension des infections à HN chez l’homme a augmenté, mais reste limitée par le nombre relativement faible de cas, leur répartition géographique étendue et leur présence dans des endroits aux ressources limitées. L’Organisation mondiale de la Santé a réussi à rassembler des informations provenant de différentes sources. les aspects cliniques de l’infection à HN, mais ces initiatives ont été entravées par le manque d’accès aux données désagrégées, rendant l’analyse détaillée impossible Pour mieux décrire les caractéristiques cliniques de l’infection humaine, la progression de la maladie, l’efficacité du traitement et les facteurs associés à la mort, nous avons entrepris une revue rétrospective de la note de cas de laboratoire-con des cas confirmés d’infection par la grippe A HN au Vietnam de janvier à décembre

Patients et méthodes

La population étudiée incluait tous les patients hospitalisés avec une infection grippale A HN confirmée en laboratoire diagnostiquée de janvier à décembre. Un patient était un patient atteint d’une maladie clinique admis à l’hôpital pour un diagnostic suspect d’infection à HN et pour lequel soit la grippe A HN L’ARN a été détecté dans un échantillon clinique avec une réaction en chaîne de la polymérase-transcriptase inverse RT-PCR ou virus de la grippe A HN a été isolé Les données cliniques pour les cas confirmés ont été extraites des dossiers médicaux originaux avec l’utilisation d’une fiche d’abstraction. été publié précédemment, mais les données présentées ici sont basées sur de nouvelles abstraction et analyse L’étude a été approuvée par le Comité de Science et d’Éthique du Ministère des Sciences et Technologies de Vietnam Investigations VIROLOGIQUES Influenza A HN sous-type spécifique ARN a été détecté dans clinique échantillons par RT-PCR qui ont utilisé des amorces ciblant les régions du gène de l’hémagglutinine de le virus de la grippe HN; les amorces ont été développées par l’Organisation Mondiale de la Santé, les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies et la Government Virus Unit de Hong Kong, comme décrit ailleurs es échantillons cliniques ont été inoculés sur des monocouches de cellules rénales canines Madin-Darby. les isolats ont été identifiés par RT-PCR et l’inhibition de l’hémagglutination avec utilisation d’antisérum de référence A / Canard / HK // HNAnalyse statistique Les signes vitaux et les valeurs de laboratoire ont été dichotomisés en normal ou anormal sur la base des intervalles normaux pour les enfants et les adultes. ont été définis comme ceux âgés de ⩽ ans

Table View largeTélécharger les définitions spécifiques à l’analyse utilisées pour les paramètres cliniquesTable View largeTélécharger les définitions spécifiques à l’analyse utilisées pour les paramètres cliniquesLes variables continues ont été testées pour la distribution normale en utilisant le test de Shapiro-Wilk, et si elles ne suivaient pas une distribution normale, elles ont été résumées. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les données continues. Les variables catégorielles ont été résumées en proportions avec des intervalles de confiance binomiaux exacts. Le test de Pear de Pearson ou, si le nombre prévu dans une cellule était & lt ;, le test exact de Fisher ont été Comparaison des données binaires La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour analyser la survie des patients Les patients qui ont quitté l’hôpital parce qu’ils étaient guéris étaient supposés survivre après la sortie Le test de log-rank a été utilisé pour comparer les distributions de survie prédiction de la mort, régression logistique multivariable a été effectuée Tous v ariables avec une valeur P de ⩽ dans l’analyse univariable ont été considérés pour inclusion dans le modèle multivariable initial Colinéarité de ces variables a d’abord été évaluée en générant une matrice de coefficients de corrélation Une stratégie de sélection par variables rétrospectives a été utilisée pour construire un modèle final, avec un niveau de signification de & gt; pour l’enlèvement et & lt; pour ré-entrée

Résultats

Données démographiques et épidémiologiques Informations recueillies pour le% des cas d’infection humaine au HN diagnostiqués au Vietnam de janvier à décembre Les caractéristiques démographiques, épidémiologiques, cliniques et de laboratoire des patients à l’admission sont présentées dans le tableau L’âge médian des patients était de P = similaire à l’âge médian des patients impliqués dans tous les cas diagnostiqués au Vietnam pendant la période d’étude Les comparaisons exploratoires entre patients masculins et féminins n’ont pas montré de différences statistiquement significatives; par conséquent, les données ont été agrégées par sexe pour toutes les analyses subséquentes

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques, épidémiologiques, cliniques et de laboratoire à l’admission hospitalière des patients infectés par la grippe A HNTable View largeTélécharger les caractéristiquesDémographiques, épidémiologiques, cliniques et de laboratoire à l’admission à l’hôpital des patients atteints d’Influenza AH L’exposition la plus commune enregistrée dans la clinique des notes dans les jours précédant le début de la maladie étaient un contact direct avec la volaille malade, mais cette exposition n’a été enregistrée que pour% des cas, alors que pour le% des cas, aucune exposition de volailles malades ou malades n’a été enregistrée. Dans ces cas, l’exposition était avec une autre personne avec un cas confirmé d’infection à HN, et parmi les patients impliqués, il y avait un agent de santé. Cependant, les données disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions à propos de la maladie. possibilité de transmission de personne à personne dans ces cas Données sur l’intervalle entre En cas d’exposition à des sources potentielles de virus HN et d’apparition des symptômes, la période d’incubation n’était pas disponible dans les dossiers cliniques Patients présentés à l’hôpital après une durée médiane de la maladie de plusieurs jours, – jours Résultats cliniques lors de l’admission Les résultats étaient: température de la fièvre, ⩾ ° C, tachypnée et râles à l’auscultation des poumons. La saturation moyenne en oxygène était de%, avec% de patients ayant une saturation en oxygène ⩽% Le pouls médian était de battements / min, et la médiane La pression artérielle systolique était de mm Hg, – mm Hg En appliquant le tableau des plages normales selon l’âge,% des patients étaient tachycardiques et% des patients étaient hypotendus. Les radiographies thoraciques ont montré des infiltrats pulmonaires chez% des patients, dont% étaient unilatéraux focale,% de focale bilatérale et% de diffusion bilatérale à l’admission, les patients avaient un épanchement pleural, et les patients non ventilés Des signes d’hémorragie muqueuse ont été observés chez des patients adultes présentant des saignements vaginaux, des selles sanglantes et des saignements de gencives et des saignements de sites de ponction veineuse. Un de ces patients a reçu un diagnostic de coagulation intravasculaire disséminée le jour de l’hospitalisation. le même diagnostic le jour suivant l’hospitalisation; Les numérations globulaires totales des leucocytes et les numérations lymphocytaires étaient respectivement de cellules / mm, – cellules / mm et cellules / mm, -, cellules / mm, respectivement. La numération plaquettaire médiane était, plaquettes / mm,, -, plaquettes / mm Absolue nombre de lymphopénie lymphocytaire & lt; cellules / mm était l’anomalie hématologique la plus fréquente, et a été noté pour% des cas. Des taux élevés de transaminases sériques ont également été constatés fréquemment. Différences à l’admission entre les cas mortels et non mortels. % CI,% -% La durée médiane entre le début de la maladie et la présentation à l’hôpital n’a pas varié significativement entre les patients décédés et ceux qui ont survécu. Les patients avec des cas mortels ont été hospitalisés pour une durée médiane de plusieurs jours avant le décès. Les patients avec des cas mortels étaient, en moyenne, plus jeunes que ceux qui ont survécu P = La courbe de survie pour les personnes âgées de ⩽ ans, comparée aux patients plus âgés, démontre une différence de survie entre ces groupes P & lt; figure

Vue de la figure grandDownload slidePiste de survie pour les cas impliquant des patients âgés de ⩽ ans en pointillés, par rapport aux cas impliquant des patients âgés de & gt; ans ligne solide, par la durée depuis le début de la maladieFigure Voir grandTélécharger Diapositive de survie pour les cas impliquant des patients âgés de ⩽ ans ligne pointillée, par rapport aux cas impliquant des patients âgés de & gt; La diarrhée a été plus fréquente chez les patients décédés que chez les patients qui ont survécu et chez les patients qui ont eu la diarrhée. À l’admission à l’hôpital, les patients avec des cas mortels étaient plus susceptibles que les patients avec des cas non mortels. avoir une température de ⩾ ° C, être tachycardique, être hypotendu et avoir un taux de saturation en oxygène de room%. Les tests sanguins à l’admission ont montré que les patients décédés étaient plus susceptibles d’être leucopéniques, lymphopéniques, neutropéniques et thrombocytopéniques Par rapport aux patients ayant survécu Treize pour cent des patients décédés étaient lymphopéniques, neutropéniques et thrombocytopéniques à l’admission à l’hôpital, comparativement à seulement% des patients ayant survécu Les taux élevés d’ALAT alanine aminotransférase étaient plus fréquents dans les cas mortels que dans les cas non mortels. une valeur de P ⩽ a été prise en compte dans le modèle de régression logistique La leucopénie a été exclue b en raison de la colinéarité avec neutropénie Le modèle final n’a retenu que le rapport de cotes de neutropénie [OR],; P = et ALT élevé OU,; P = Les données sur les niveaux de neutrophiles et d’ALT à l’admission à l’hôpital étaient disponibles pour les patients; Dans ce sous-groupe, des patients présentant à la fois une neutropénie et des taux accrus d’ALT sont morts avec une valeur prédictive positive,%, et des patients n’ayant pas eu de neutropénie et des taux d’ALT accrus ont survécu à une valeur prédictive négative,% Traitement Oseltamivir a été administré en% des cas. P = Comme la probabilité de survie et la probabilité de recevoir un traitement par l’oseltamivir diminuent avec l’âge, une analyse stratifiée a été réalisée. Le résumé de Mantel-Haenszel OU suggère toujours un effet protecteur du traitement à l’oseltamivir, mais la différence est moins prononcée que la différence de OU brut et n’est pas statistiquement significative. preuve que l’âge a modifié l’effet du traitement par oseltamivir sur le résultat P =, par le test de Breslow-Day de l’homoge Une analyse stratifiée de l’effet du traitement par l’oseltamivir sur les résultats après contrôle de la confusion possible par la présence ou l’absence de neutropénie à l’admission à l’hôpital comme marqueur de gravité montre encore un effet bénéfique du traitement à l’oseltamivir résumé de Mantel-Haenszel. ; % CI, -; P = Deux enfants ont reçu de la ribavirine par voie intraveineuse pendant des jours et des jours, respectivement, mais pas de l’oseltamivir, car il n’était pas disponible à ce moment-là; les deux patients sont morts

Figure View largeTélécharger Diapositive de survie pour les cas où les patients ont reçu la ligne pointillée oseltamivir, par rapport aux cas où les patients n’ont pas reçu de ligne continue oseltamivir, par durée depuis le début de la maladie censurée le jour, car tous les décès sont survenus le jour suivant l’apparition de la maladie. Diagramme de survie pour les cas où les patients ont reçu la ligne pointillée oseltamivir, par rapport aux cas où les patients n’ont pas reçu de ligne continue oseltamivir, par durée depuis le début de la maladie censurée le jour, car tous les décès sont survenus après le début de la maladie.

Analyse de la relation entre le traitement par l’oseltamivir et le résultat, stratifié par groupe d’âgeTable Agrandir l’imageTélécharger la diapositiveAnalyse de la relation entre le traitement par oseltamivir et le résultat, stratifié par groupe d’âgeTous les patients ont été traités par antibiotiques intraveineux, le plus souvent une céphalosporine de troisième génération plus lévofloxacine, gatifloxacine, ou amikacine Un traitement par glucocorticoïdes méthylprednisolone, – mg / kg / jour pendant plusieurs jours a été administré à% des patients et était plus communément administré aux patients décédés que les survivants% vs%; P = Une analyse stratifiée de l’effet du traitement stéroïdien sur le résultat, après contrôle de la confusion possible par la présence ou l’absence de neutropénie à l’admission comme un marqueur de gravité, a encore trouvé des preuves d’un risque accru de décès Résumé de Mantel-Haenszel % CI, -; P = Six patients pédiatriques ont reçu un traitement par GMCSF, un facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires. Une augmentation du nombre de globules blancs et de plaquettes après traitement par GMCSF a été observée chez tous les patients pour lesquels des résultats en série étaient disponibles.

Les patients infectés par le virus de la grippe A HN ont reçu un traitement par le facteur stimulant les colonies de granulocytes macrophages GMCSFTable View largeTélécharger les patients atteints d’influenza A HN qui ont reçu un traitement par le facteur stimulant des colonies de granulocytes macrophages GMCSFProgression et complications. les patients; qui sont morts et qui ont survécu Excluant les patients qui ont été traités avec GMCSF, lymphocytes moyens et numérations plaquettaires sont restés sous les niveaux normaux pour les patients qui sont morts pendant les premiers jours après l’admission à l’hôpital Bien que le risque de neutrophilie neutrophilie absolue compte, & gt; cellules / mm n’était pas significativement différente entre les patients qui sont morts et les patients qui ont survécu à la table, une augmentation relative du nombre de neutrophiles était plus fréquente dans les cas mortels [%] de cas non fatals [%] de; Après l’hospitalisation, les patients ont développé des pneumothorax pendant la ventilation et le patient a développé un épanchement pleural pendant la ventilation.

Figure View largeTableau des nécrophiles pour les cas mortels et non mortels n =, par durée depuis l’hospitalisation, à l’exclusion des patients traités avec un granulocyte macrophage-stimulating colonyFigure Voir grandTéléchargement DiapositiveNeutrophiles pour les cas mortels et non mortels n =, par durée depuis l’hospitalisation, à l’exclusion patients qui ont été traités avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophagesVirologie et sérologie La culture du virus a été réussie pour% des patients Douze des patients avec une infection confirmée par culture sont morts taux de létalité,%; % IC,% -%, alors que les cas confirmés positifs par RT-PCR mais pas par culture ont entraîné un taux de mortalité par mortalité,%; % CI,% -% Tous les isolats viraux étaient clades, et toutes les mutations contenues qui ont conféré une résistance à l’amantadine résistance à l’oseltamivir ont été détectées dans des isolats de cas signalés ailleurs Pendant, seuls les virus clades ont été détectés chez les volailles au Vietnam. Dans tous les cas mortels, les patients ont présenté une insuffisance respiratoire progressive et une ventilation mécanique nécessaire, le pourcentage de patients nécessitant également un traitement vasopresseur pour maintenir la tension artérielle. Une analyse post mortem limitée a été réalisée. Chez tous les patients, le tissu pulmonaire a révélé des lésions alvéolaires diffuses avec formation de membrane hyaline compatible avec le syndrome de détresse respiratoire aiguë, ainsi qu’une infiltration de macrophages et de lymphocytes. La grippe A HN a été cultivée avec succès chez des patients pédiatriques. échantillons d’aspiration pulmonaire post-mortem transthoracique de patients adultes

Discussion

Nous avons observé un schéma qui a été observé ailleurs, une diminution du risque de décès avec une augmentation de l’âge [,,, -] Une explication possible de cette tendance est la présence d’une immunité croisée conférée par une exposition permanente à un répertoire de Antigènes grippaux Bien que les études séroépidémiologiques n’aient jusqu’à présent révélé aucun niveau significatif d’anticorps neutralisants du HN dans les populations exposées , les réponses humorales croisées contre le HN peuvent être induites par d’autres sous-types de la grippe Il existe également des preuves de lymphocyte T cytotoxique les réponses jouent un rôle dans l’immunité hétérosubtype , ainsi que des preuves de réponses à médiation croisée HN dans les populations HN-naïfs [, -] Par conséquent, il est possible que l’exposition préalable aux antigènes de la grippe saisonnière ou d’autres virus influenza aviaire peut fournir un certain degré de protection contre le HNAllien que les données épidémiologiques provenant rétrospectivement des dossiers médicaux ne sont pas robustes, nos résultats sont similaires à t d’autres groupes, avec ~% de sujets incapables de signaler une exposition significative dans les jours précédant l’apparition des symptômes Les patients de notre série présentaient principalement de la fièvre, de la toux, de la dyspnée, une lymphopénie absolue et des infiltrats pulmonaires. Cette image clinique est cohérente avec d’autres rapports publiés [-,,,,,, -] La sensibilité ou la spécificité diagnostique de l’un de ces facteurs ne peut cependant pas être évaluée avec nos données, et des efforts doivent être faits. fait pour comparer les cas de HN avec les infections respiratoires non HN La durée médiane de la maladie avant les jours d’hospitalisation était similaire à celle rapportée en Indonésie durée médiane, jours, durée moyenne de la Turquie, jours, et durée médiane de la Chine, jours [,,,] Les cas graves étaient plus susceptibles d’impliquer des symptômes et des signes d’atteinte multiorganique à l’admission à l’hôpital, y compris la diarrhée, le saignement des muqueuses, l’élévation des taux sériques de transaminases et la diminution du nombre de neutrophiles et de neutrophiles. numération plaquettaire Des cas de diarrhée et de saignement des gencives ont été signalés ailleurs, de même que la coagulation intravasculaire disséminée. Le prédicteur le plus précis d’une issue fatale dans notre série de cas était la présence à l’hôpital d’un faible nombre de neutrophiles et d’une ALT élevée. Les neutropénies observées dans les cas mortels pourraient résulter d’une série de processus, dont l’apoptose, l’hémophagocytose réactive ou la séquestration des neutrophiles. L’infiltration des poumons par des neutrophiles a été signalée chez des animaux infectés expérimentalement par la souche , mais pas abondant, neutrophiles pulmonaires ont été observés dans le nombre limité d’analyses postmortem HN qui ont été signalés jusqu’à présent [,,] Bien qu’il existe des preuves que les neutrophiles jouent un rôle bénéfique dans le contrôle de l’infection grippale et les neutrophiles à l’admission hospitalière. , en moyenne, plus élevé chez les survivants ,% des patients décédés ont connu une augmentation Compte tenu de l’augmentation des taux de neutrophiles, nous avons observé une amélioration de la survie chez les patients traités par oseltamivir, par rapport aux patients non traités, ce qui est cohérent avec d’autres rapports Cet effet est resté après contrôle pour une confusion potentielle par la gravité de la maladie, avec utilisation de la neutropénie comme marqueur de gravité Bien qu’il soit possible que ce résultat soit confondu avec l’âge, la tendance à un effet bénéfique de l’oseltamivir reste après la stratification par âge, bien qu’elle ne soit plus statistiquement significative. , les données sur le jour du début du traitement par oseltamivir n’ont pas été collectées dans notre étude, mais une amélioration de la survie avec un traitement plus précoce a été rapportée ailleurs e traitement avec doses augmentées, doses de charge ou l’oseltamivir ou d’autres médicaments antiviraux l’innocuité de la sensibilité aux virus HN de l’amantadine et de l’oseltamivir et l’émergence récente de la résistance à l’oseltamivir parmi les virus HN, il est impératif d’étudier l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité des associations médicamenteuses. Nous avons entrepris une analyse plus approfondie des caractéristiques de l’infection par le VIH chez l’homme que ce qui avait été possible auparavant. Cependant, la taille de l’échantillon est encore trop petite pour que l’on puisse mesurer la gravité de la maladie. De plus, les données présentées ici correspondent uniquement au clade du virus HN, et la comparaison de différents clades et profils de résistance serait très utile. Par conséquent, la coopération entre les groupes, pour agréger les données cliniques individuelles des patients, est essentielle pour permettre analyses plus puissantes et pour améliorer la compréhension et améliorer gestion administrative

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits