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Pyrrolopyridine ou dérivés de pyrazolopyridine

Titre: Pyrrolopyridine ou dérivés de pyrazolopyridinePatent / Numéro de demande de brevet: WO2015028483A1Publication date: March 5, 2015Priority Application: EP13182351.0Priority date : 30 août 2013Inventeurs: Ballard, TM; Flohr, A .; Groebke Zbinden, K .; Pinard, E.Assigné Société: Hoffmann-La Roche, Inc. Zone de maladie: Système nerveux central Cible biologique: Récepteur Muscarinique MlRésumé: Les récepteurs muscariniques (mAChR) sont une famille de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui sont activés par l’acétylcholine ( ACh), un neurotransmetteur important capillaire. À ce jour, cinq mAChR individuels distincts, M1 – M5, ont été identifiés. Le récepteur M1 est principalement situé dans le cerveau, avec les niveaux d’expression les plus élevés dans le striatum, le thalamus, l’hippocampe et le cortex. Il a été démontré que la modulation de l’activité du récepteur M1 peut avoir un impact sur les troubles du système nerveux central, y compris la schizophrénie et la maladie d’Alzheimer. Plus précisément, Xanomeline a amélioré les scores cognitifs et réduit le comportement de type psychotique dans la maladie d’Alzheimer. En outre, l’activité du récepteur M1 joue un rôle important dans la mémoire et l’apprentissage, ainsi que dans la régulation de l’activité des récepteurs dopaminergiques et NMDA. Le récepteur M1 a fait l’objet d’études intenses visant à identifier de nouvelles thérapies pour les maladies et les troubles du système nerveux central. La présente description décrit une série de nouvelles pyrrolopyridine et pyrazolopyridine qui sont des modulateurs allostériques positifs (PAM) du récepteur M1. Ces composés peuvent être utiles pour le traitement de maladies médiées par le récepteur M1 telles que la maladie d’Alzheimer, la déficience cognitive, la schizophrénie, la douleur et les troubles du sommeil.Les classes de composés importantes: Définitions: R1 est halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur , cyano, phényle, C (O) NHCH3, C (O) NH2, alkyle inférieur substitué par un halogène, ou est un groupe hétéroaryle à cinq chaînons, éventuellement substitué par alkyle inférieur; Y1 est N ou CH; Y2 est CH; Y1 est CH, Y1 et Y2 peuvent former ensemble avec les atomes C auxquels ils sont attachés un anneau, contenant − CH = N – N (CH3) &#x02013 ;, − CH = N &#N (H) &#x02013 ;; X est CH ou N; R est (CH2) m-cyc1oalkyle, éventuellement substitué par hydroxy, alcoxy inférieur ou alkyle inférieur, ou est tétrahydropyrane, éventuellement substitué par hydroxy, ou est plus bas alkoxy, substitué par hydroxy, ou est alkyle inférieur substitué par un ou deux hydroxy, ou est (CH2) m-pyridinyle, facultativement substitué par hydroxy, alkyle inférieur, ou alkyle inférieur substitué par hydroxy, ou est l- phényle, éventuellement substitué par hydroxy, alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par hydroxy, etL est une liaison, CH2 (CH2OH) – ou − CH2CH (OH) &#x02013 ;; n est 0, 1 ou 2; m vaut 0 ou 1; ou à un sel d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable, à un mélange racémique, ou à son énantiomère correspondant et / ou ou leurs isomères optiques. Structures clés: Articles de revue récents: 1. Foster D. J .; Choi D. L .; Conn P. J .; Rook J. M.Activation des récepteurs muscariniques M1 et M4 en tant que traitements potentiels de la maladie d’Alzheimer et de la schizophrénie. Neuropsychiatrique. Dis. Traiter. 2014, 10, 183 – 191. [PubMed] 1. Davie B. J .; Christopoulos A .; Scammells P. J. Développement de ligands allopathiques et bitopiques M1 mAChR: thérapeutiques prospectives pour le traitement des déficits cognitifs. ACS Chem. Neurosci. 2013, 4 (7), 1026 et # x02013; 1048. [PubMed] 1. Kuduk S. D .; Beshore D. C.Novel M1 ligands allostériques: une revue de brevet. Avis d’expert Ther. Tapoter. 2012, 22 (12), 1385 – 1398. [PubMed] Essai biologique: Dosage du modulateur allostérique positif du récepteur Muscarinic Ml.   Les composés ont été évalués pour leur capacité à moduler l’activité du récepteur muscarinique M1 dans les cellules CHO génétiquement modifiées pour exprimer le récepteur muscarinique M1 du rat ou humain. Les dosages ont été réalisés sur un système de lecteur de plaques d’imagerie fluorométrique (FLIPR, Molecular Devices) en mesurant l’effet de concentrations variables des composés testés sur les niveaux de Ca2 + basaux et stimulés par l’acétylcholine.Biological Data: Claims: 25 Total claims18 Composition of claim claims1 claim6 Revendications de la méthode d’utilisationAfficher dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.