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Traitement potentiel des troubles neuropsychiatriques avec les modulateurs TRPC5

Titre de l’application: Dérivés de la quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione comme modulateurs TRPC5 pour le traitement des troubles neuropsychiatriques Numéro de la demande de brevet: WO 2016/023826 Date de publication: 18 février 2016Priority Application: US 62/035 578Priority: 11 August 2014Inventors: Chenard, BL; Gallaschun, R. J. Demandeurs: Hydra Biosciences, Inc .; 45 Moulton Street, Cambridge, MA, 02138, États-UnisBoehringer Ingelheim International Gmbh; Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein (DE) Maladie: Troubles neuropsychiatriquesCible biologique: Courant potentiel du récepteur transitoire court 5 (TRPC5) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne une nouvelle quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione dérivés. Ces composés sont des modulateurs TRPC5 et peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de maladies telles que les troubles neuropsychiatriques, les troubles neurodégénératifs, la néphropathie et les troubles épileptiques. Les protéines du canal ionique régulent le flux ionique à travers les membranes cellulaires. Leurs expressions et fonctions appropriées sont importantes pour le maintien de la fonction cellulaire ainsi que pour les communications intracellulaires. Les canaux ioniques jouent un rôle important dans la modulation du potentiel membranaire et du flux ionique dans les cellules. La dérégulation du potentiel membranaire et la manipulation aberrante du calcium sont impliquées dans la pathogenèse de nombreuses maladies. Par conséquent, les composés qui peuvent favoriser ou inhiber des canaux ioniques particuliers sont d’un grand intérêt et peuvent potentiellement fournir une thérapie pour différentes maladies. Le canal de potentiel de récepteur transitoire court 5 (TRPC5) est l’une des sept protéines de canal potentiel du récepteur transitoire des mammifères. TRPC5 est une protéine membranaire à canaux cationiques multi-passes qui module le flux d’ions calcium et sodium à travers les membranes cellulaires. L’afflux de sodium et de calcium entraîne une dépolarisation de la cellule, ce qui augmente la probabilité que les canaux ioniques voltage-dépendants atteignent le seuil requis pour l’activation. Ainsi, l’activation des canaux cationiques non sélectifs peut augmenter l’excitabilité électrique et la fréquence de plusieurs événements voltage-dépendants incluant, mais sans s’y limiter, potentiels d’action neuronale, potentiels d’action cardiaque, contraction du muscle lisse, contraction du muscle cardiaque et contraction du muscle squelettique. De plus, l’activation de canaux cationiques non sélectifs tels que le TRPC5 provoque un afflux de calcium et altère les concentrations de calcium libre intracellulaire sildenafil. Cela a des effets profonds sur la transduction du signal, l’expression des gènes et le phénotype cellulaire. Les événements d’expression génique comprennent, mais sans s’y limiter, la production d’ARNm codant pour des récepteurs de surface cellulaire, des canaux ioniques et des kinases. Ces changements dans l’expression génique peuvent conduire à une hyperexcitabilité dans cette cellule. La protéine TRPC5 peut former des espèces homomultimères telles qu’un tétramère homo-TRPC5, ou elle peut former des structures hétéromultimères avec d’autres protéines réceptrices transitoires telles que TRPC1, TRPC3 et TRPC4. Le terme TRPC5 est utilisé génériquement pour inclure l’une ou l’autre forme polymérique.Les composés qui peuvent moduler la fonction du TRPC5, tels que les composés décrits dans cette demande de brevet, peuvent maintenir l’homéostase calcique, moduler les taux intracellulaires de calcium, moduler la polarisation membranaire et potentiellement traiter ou prévenir Plusieurs classes de composés: Structures clés: Les inventeurs ont listé 14 exemples de composés de formule (I) comprenant les suivants: Essai biologique: 1. Essai de criblage à haut débit2 .Patch Expériences Clamp Données biologiques: Le tableau suivant contient des données de dosage pour les exemples représentatifs ci-dessus: Articles de revue récente: 1. Zeng C .; Tian F .; Xiao B.Mol. Neurobiol. 2016, 53 (1), 631 et # x02013; 647. [PubMed] 2. Naziroglu M .; Demirdas A.Curr. Neuropharmacol. 2015, 13 (2), 248 et # x02013; 257. [PubMed] 3. Tsagareli M. G .. Front. CNS Drug Discovery 2014, 2, 118 – 145.Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.