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Escherichia coli producteur de β-lactamase à spectre étendu et Klebsiella pneumoniae: facteurs de risque d’infection et impact de la résistance sur les résultats

La prévalence de la résistance aux antibiotiques chez les Escherichia coli productrices de β-lactamase à spectre étendu et Klebsiella pneumoniae a augmenté de façon marquée ces dernières années. Trente-trois patients infectés par E. coli productrice de BLSE ou K pneumoniae ont été comparés avec des témoins appariés. l’utilisation préalable d’antibiotiques était le seul facteur de risque indépendant pour le risque d’infection par E. coli productrice de BLSE ou K pneumoniae; % Intervalle de confiance, -; P = Les patients ont été traités avec un antibiotique efficace une médiane d’heures après que l’infection a été suspectée, comparé à une médiane d’heures après que l’infection ait été suspectée pour les contrôles P & lt; L’infection à E. coli productrice de BLSE ou à K pneumoniae était associée à une durée d’hospitalisation significativement plus longue et à des frais hospitaliers plus élevés. P = et P & lt; Enfin, de nombreux isolats d’E. coli et de K pneumoniae produisant des BLSE étaient étroitement apparentés. Les infections à E. coli productrices de BLSE et à K pneumoniae ont un impact important sur plusieurs résultats cliniques importants et sur les efforts de lutte contre les éclosions d’E. coli productrices de BLSE. K pneumoniae devrait mettre l’accent sur l’utilisation judicieuse de tous les antibiotiques ainsi que sur les précautions à prendre pour réduire la propagation

L’enthousiasme initial pour l’introduction d’oxyimino β-lactamines a été rapidement tempéré par l’émergence d’agents pathogènes résistants à ces agents. Les β-lactamases à spectre étendu ont d’abord été isolées en Allemagne , et des foyers d’infection dus Les premiers isolats producteurs de BLSE aux États-Unis ont été signalés dans , et peu de temps après, un certain nombre de foyers d’infection dus à ces organismes ont été signalés . La prévalence de la Klebsiella pneumoniae résistante à la ceftazidime a augmenté de% en à [%] en […] La prévalence de ces microorganismes dans les unités de soins intensifs a augmenté de manière significative dans les hôpitaux des États-Unis. Aux États-Unis, les unités de soins intensifs ont augmenté de% en%, et elles étaient aussi élevées que% dans les grands hôpitaux universitaires Il est impératif que les facteurs de risque d’infections d Plusieurs études ont tenté d’élucider les facteurs de risque d’infections dues aux organismes producteurs de BLSE, mais les résultats ont été très disparates. Cela peut être dû en partie aux vraies différences dans l’épidémiologie des différentes épidémies, d’autres raisons possibles de ce manque de consensus comprennent l’incapacité de distinguer la colonisation de la véritable infection [, -], l’absence d’un groupe de comparaison, un petit nombre de patients , l’inclusion de populations de patients spécifiques seulement , et la limitation de l’investigation aux patients en réanimation En outre, on sait peu de choses sur le rôle, le cas échéant, de cette résistance dans la prédiction de résultats négatifs. En juin, nous avons noté une augmentation marquée du nombre d’isolats producteurs de BLSE dans notre établissement. Nous avons mené cette étude afin d’identifier les facteurs de Escherichia coli productrice de BLSE ou K pneumoniae et de déterminer si les résultats cliniques diffèrent entre les patients avec des infections causées par des organismes résistants et ceux avec des infections causées par des organismes sensibles

Méthodes

sans résolution complète; «Échec», pour les patients qui ont eu l’absence de réduction ou de détérioration de tous les paramètres cliniques; et «incertain» pour les patients présentant des signes et des symptômes intermittents ou récidivants qui n’étaient pas clairement attribuables à l’infection Les résultats microbiologiques ont été classés comme suit: «réponse définie» pour les patients dont les cultures étaient stériles après un traitement antimicrobien; «Réponse probable», pour les patients dont les cultures étaient stériles au cours d’un traitement antimicrobien; « Échec », pour les patients qui ont eu un isolement persistant de l’organisme après au moins des jours de traitement antimicrobien; et «incertain», pour les patients qui avaient un isolement intermittent du pathogène sans association temporelle claire avec un traitement antimicrobien ou absence de cultures subséquentes pour évaluer la réponse microbiologique «Mortalité directement attribuable à la bactériémie» était définie comme la mort dans le cadre de preuves cliniques «Mortalité indirectement attribuable à la bactériémie» a été définie comme une infection qui a causé l’échec ou la compromission ultérieure d’un système organique et la mort qui est survenue à la suite d’une défaillance organique. La proportion de décès directement et indirectement attribuable à l’infection définie le taux de mortalité attribuable Méthodes microbiologiques Les susceptibilités à tous les agents antimicrobiens ont été déterminées selon les critères du Comité National pour les Normes Cliniques de Laboratoire au moyen d’un système semi-automatique MicroScan WalkAway System, panneau NC; Dade Behring ou des essais de susceptibilité de diffusion de disque K pneumoniae et E coli isolats pour lesquels le MIC de ceftazidime était & gt; On a soupçonné que μg / mL produisait une β-lactamase de type BLSE ou AmpC. Ces isolats ont été soumis au test de diffusion à double disque décrit par Thomson et Sanders , à l’exception des disques de ceftazidime et d’amoxicilline / acide clavulanique. placé à part, la production de β-lactamase de type AmpC a été suspectée dans les isolats pour lesquels la CMI de la ceftazidime était élevée & gt; μg / mL résistants à la fois à l’amoxicilline / clavulanic acid et à la céfoxitine Les isolats démontrant une production de β-lactamases de type AmpC ont également été classés comme organismes produisant des BLSE. Les isolats sélectionnés ont été évalués par parenthèse génomique en utilisant la procédure de typage décrite par Maslow et al Les données dactyloscopiques ont été interprétées selon les lignes directrices établies Pour identifier une résistance médiée par un plasmide, des conjugaisons bactériennes ont été réalisées selon la procédure d’accouplement décrite par Rice et al Pour les cellules donneuses de K pneumoniae, E. coli MB strA dérivé de E coli SK , qui était un cadeau de L Silver, Laboratoires de recherche Merck, Rahway, NJ Transconjugants ont été sélectionnés en étalant le mélange de conjugaison des cellules donneuses et receveuses sur des milieux sanguins lakés contenant du ceftazidime μg / mL et streptomycine A μg / mL Pour les cellules donneuses E coli, la souche receveuse était E coli SMλpir , et les transconjugants Nous avons comparé les variables catégorielles et continues en utilisant le test de Mantel-Haenzel et la régression logistique conditionnelle, respectivement. moyens de régression logistique conditionnelle Toutes les variables pour lesquelles une valeur P de ⩽ a été déterminée au moyen d’une analyse bivariable ont été prises en compte dans un modèle explicatif multivariable. Le modèle du modèle a commencé par l’inclusion de certaines variables clés basées sur des hypothèses a priori. la durée de l’antibiothérapie et le nombre total d’antibiotiques administrés ainsi que des variables telles que l’âge et le sexe susceptibles d’influencer l’association entre les variables clés et le résultat d’intérêt L’effet de l’inclusion des variables correspondantes dans le modèle multivariable final a également été évalué. la régression a été utilisée pour évaluer l’asso possible L’association entre E. coli productrice de BLSE ou infection à K pneumoniae et les résultats continus a été évaluée par l’utilisation de la régression d’équation d’estimation généralisée pour les données groupées , suite à la transformation logarithmique de l’infection continue. En évaluant l’association entre l’E. coli productrice de BLSE ou l’infection à K pneumoniae et divers résultats, nous avons contrôlé certaines variables, notamment le score APACHE II et la durée de l’hospitalisation avant l’infection. , sur la base d’hypothèses a priori, ont été jugés susceptibles d’influencer l’association entre l’E. coli productrice de BLSE ou l’infection à K pneumoniae et les résultats d’intérêt. a été considéré comme significatif Tous les calculs statistiques ont été effectués en utilisant des programmes standards en STATA, version Stata

Résultats

Pendant la période d’étude, des isolats d’E. Coli ou de K pneumoniae produisant des BLSE ont été identifiés chez des patients dont les critères d’infection étaient remplis. De ces patients,% avaient des dossiers médicaux disponibles pour les patients atteints de E. coli productrice de BLSE. infection à pneumoniae,% d’entre eux avaient des infections dues à K pneumoniae et% avaient des infections dues à E. coli Les sites d’infection étaient les suivants: urinaires, chez les patients%; plaie, en%; cathéter veineux central, en%; sang, en%; respiratoire, en%; et abdominale, en% Les patients étaient significativement plus jeunes que les patients témoins; De plus, les patients étaient plus susceptibles d’avoir une infection nosocomiale, d’avoir eu des hospitalisations plus longues avant l’infection et d’avoir un cathéter veineux central ou un cathéter urinaire en place Tableau des contrôles Aucune différence significative n’a été notée lorsque l’on a comparé la localisation des patients des cas et celle des patients témoins. Neuf patients et% des témoins étaient situés sur un plancher médical OU; % CI, -; P =, alors que les patients en% et les patients témoins en% étaient situés sur un plancher opératoire OU; % CI, -; P = Treize cas patients et% patients témoins étaient localisés dans une unité de soins intensifs; % CI, -; P =

Table View largeTélécharger les caractéristiques générales des patients infectés par des patients de l’Escherichia coli ou de Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à spectre élargi et des patients infectés par des patients témoins E coli ou K pneumoniae non producteurs de BLSE dans une étude du risque. Caractéristiques générales des patients infectés par des β-lactamases à spectre élargi Escherichia coli productrice de BLSE ou Klebsiella pneumoniae et patients atteints d’une infection due aux patients témoins d’E. coli ou de K pneumoniae ne produisant pas de BLSE dans une étude des facteurs de risque d’infection et du rôle de la résistance dans les résultats thérapeutiques négatifs en cas d’épidémie. Lorsque les comorbidités des groupes ont été comparées, étaient significativement moins susceptibles que les patients témoins d’avoir mal L’insuffisance rénale et le diabète sucré étaient plus fréquents chez les patients que chez les patients témoins, bien que les différences ne soient pas statistiquement significatives. Enfin, les patients avaient une exposition cumulative antérieure aux antibiotiques significativement plus importante en termes de nombre total d’antibiotiques et de durée totale des antibiotiques, ainsi qu’une plus grande exposition aux céphalosporines à spectre étendu, aux fluoroquinolones, aux aminosides, au cotrimoxazole, à la vancomycine et au métronidazole que chez les patients témoins.

Tableau View largeTélécharger slideConditions de comorbidité chez les patients infectés par des patients de type Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à spectre étendu et des patients infectés par des patients témoins de E. coli ou de K pneumoniae non productrices de BLSE Voir grandDownload patients atteints d’une infection due à des patients atteints d’Escherichia coli ou de Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à spectre étendu et à des patients atteints d’une infection due à des patients témoins d’E. coli ou de K pneumoniae non producteurs de BLSE.

Tableau View largeTélécharger slidePrior exposition aux antibiotiques des patients atteints d’infection due à spectre étendu β-lactamase Escherichia coli productrice de BLSE ou Klebsiella pneumoniae patients et patients atteints d’infection due à des patients non-ESBL produisant Ecoli ou K pneumoniae contrôleTable Voir grandTélécharger slidePrior exposition aux antibiotiques de patients atteints d’une infection due à des patients de type Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à spectre élargi et des patients infectés par des patients témoins Ecoli ou K pneumoniae non producteurs de BLSE La seule variable restant un facteur de risque indépendant pour les E coli ou K pneumoniae infection après analyse multivariée était la durée de l’antibiothérapie OU pour chaque jour supplémentaire de l’antibiothérapie ,; % CI, -; P = En outre, il existait une association significative limite entre l’infection à E. coli productrice de BLSE ou à K pneumoniae et la présence d’un cathéter veineux central OU; % CI, -; P = et le diabète OU, % CI, -; P = Les variables «âge» et «sexe» ont également été incluses dans le modèle final, mais elles n’étaient pas associées à la bactérie E. coli productrice de BLSE ou à l’infection à K pneumoniae Inclusion des variables «durée d’hospitalisation avant infection» et «nosocomiale» Les résultats du modèle explicatif final ne sont pas inclus dans le modèle explicatif final. Les résultats des tests de sensibilité aux antimicrobiens des isolats d’E. coli ou de K pneumoniae producteurs de BLSE L’imipénème était le seul agent auquel ces isolats ne présentaient pas de résistance. Comme traitement déterminé sur la base des résultats finaux des tests de sensibilité aux antimicrobiens, les patients recevaient% de lévofloxacine,% recevaient un aminoglycoside,% recevaient du cotrimoxazole,% recevaient de l’imipénème et % ont reçu la doxycycline

Figure Vue largeDownload slideRésultat des tests de sensibilité aux antimicrobiens pour les isolats d’Escherichia coli et de Klebsiella pneumoniae à spectre large β-lactamase récupérés dans une épidémie n, Nombre d’isolats testésFigure Vue largeDisque de téléchargementRésultat des tests de sensibilité aux antimicrobiens pour les Escherichia produisant des β-lactamases à spectre étendu Nombre d’isolats testés Bien que les patients infectés par des organismes sensibles aient été traités avec un antibiotique efficace, c.-à-d. un agent auquel l’organisme infectant était sensible une fois par jour après la mise en culture d’un échantillon , les patients présentant des infections dues à des organismes résistants ont été traités avec un antibiotique efficace une médiane de h après l’envoi de l’échantillon pour la culture OU pour chaque heure supplémentaire de retard dans la thérapie efficace; % CI, -; P & lt; Parmi les patients,% avaient une réponse clinique complète ou partielle au traitement comparé au% de patients témoins. % CI, -; P =; tableau Lorsque les résultats microbiologiques ont été comparés, les patients en% et les patients témoins en% ont eu une réponse complète ou partielle à la thérapie OU; % CI, -; P =; Remarquons que les résultats microbiologiques chez les patients pour lesquels des cultures répétées n’ont pas été réalisées étaient considérés comme des non-réponses, et que les patients témoins étaient beaucoup moins susceptibles que les patients de subir des cultures répétées% vs%, respectivement

Tableau View largeTélécharger les résultats cliniques et microbiologiques chez les patients atteints d’une infection à Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à spectre élargi et chez les patients atteints d’une infection due à des coliformes E coli ou K pneumoniae ne produisant pas de BLSETable View largeTélécharger et résultats microbiologiques chez les patients infectés par des patients cas d’Escherichia coli ou de Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à spectre élargi et chez des patients infectés par E. coli ou K pneumoniae non-productrices de BLSEInfection avec les E. coli productrices de BLSE ou K pneumoniae était significativement associé à une médiane hospitalière médiane plus élevée suite à l’infection que l’infection par E coli ou K pneumoniae non-productrice de BLSE $, vs $ ,, respectivement; les frais étaient plus élevés chez les patients que chez les patients témoins; % CI, -; P & lt; Cette différence est demeurée significative après l’analyse multivariée qui a contrôlé le score d’APACHE II et la durée de l’hospitalisation avant que les frais d’infection ne soient plus élevés chez les patients que chez les patients témoins; % CI, -; P = L’infection par E. coli productrice de BLSE ou K pneumoniae était également associée à une durée médiane d’hospitalisation plus longue après l’infection que l’infection par E coli ou K pneumoniae non productrice de BLSE par rapport à jours, respectivement; la durée médiane du séjour à l’hôpital pour les patients était plus élevée que celle des patients du groupe témoin; % CI, -; P = Cette association est restée significative après l’analyse multivariée qui a contrôlé le score APACHE II au moment de l’infection. La durée médiane du séjour hospitalier pour les patients était plus importante que celle des patients du groupe contrôle; % CI, -; P = mais pas après avoir contrôlé à la fois le score APACHE II et la durée de l’hospitalisation avant l’infection, la durée médiane du séjour à l’hôpital pour les patients était plus élevée que celle des patients du groupe témoin; % CI, -; P = Enfin, les patients% ont eu une mortalité attribuable à l’infection, par rapport aux patients témoins%; OU, ; % CI, -; % Des patients dont la mortalité était attribuable à l’infection à E. coli productrice de BLSE ou à l’infection à K pneumoniae,% ont reçu un traitement approprié à l’admission à l’hôpital En comparaison,% des patients ayant survécu ont reçu un traitement approprié dans les le spécimen a été envoyé à la culture Des patients dont les infections impliquaient la circulation sanguine, sont morts Seulement% de ces patients ont reçu un traitement approprié à l’admission à l’hôpital, tandis que% des patients ayant survécu ont reçu un traitement approprié pendant cette période. Les profils de restriction de l’ADN chromosomique du KP-KP, du KP-KP, du KP et du KP des isolats de K pneumoniae analysés étaient identiques ou différés par ⩽ bandes, ce qui indiquait une relation clonale ou une relation étroite , respectivement Figure 2, les profils de restriction de l’ADN chromosomique des isolats E coli EC et EC a indiqué que ces isolats étaient étroitement apparentés et que les profils de restriction des isolats EC et EC démontraient une relation clonale les uns avec les autres. Ces données suggèrent qu’un grand nombre d’isolats résistants provenaient d’une source externe plutôt que de la flore endogène du patient.

Figure vue largeTaille de diapositives Profils d’électrophorèse sur gel en champ pulsé pour l’ADN chromosomique d’isolats produisant des β-lactamases à spectre étendu récupérés dans une éclosion. Top, isolats de Klebsiella pneumoniae; En bas, isolats d’Escherichia coli Le nombre de chaque couloir correspond au nombre d’isolats, par exemple, les isolats dans le couloir du haut et le couloir du fond sont respectivement KP et EC Les couloirs étiquetés λ correspondent à une norme de taille d’échelle λ du champ pulsé Bio -Rad kb, KilobaseFigure View largeTélécharger diapositives Profils d’électrophorèse sur gel en champ pulsé pour l’ADN chromosomique d’isolats producteurs de β-lactamase à spectre étendu récupérés dans une épidémie Top, isolats de Klebsiella pneumoniae; En bas, isolats d’Escherichia coli Le nombre de chaque couloir correspond au nombre d’isolats, par exemple, les isolats dans le couloir du haut et le couloir du fond sont respectivement KP et EC Les couloirs étiquetés λ correspondent à une norme de taille d’échelle λ du champ pulsé Bio -Rad kb, KilobaseUn plasmide conjugatif conférant une résistance accrue à la ceftazidime a été détecté chez des isolats de K pneumoniae et des isolats d’E. Coli L’incapacité à détecter un plasmide conjugatif dans tous les isolats n’était pas inattendue, car d’autres chercheurs ont rapporté des résultats similaires. résistance au ceftazidime, tous les plasmides conférant une résistance à la gentamicine et à la tobramycine et, dans le cas des plasmides des isolats KP et KP, résistance à l’amikacine Enfin, des plasmides résistants aux cotrimoxazoles non montrés Colocalisation de la résistance aux aminoglycosides et au cotrimoxazole avec résistance à la ceftazidime un plasmide conjugatif est compatible avec l’augmentation de l’OR associée à traitement aux aminoglycosides et au cotrimoxazole

Tableau View largeTélécharger le résumé des isolats caractérisés chez des patients atteints d’une infection due à Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae produisant des β-lactamases à large spectreTable AgrandirDisque de téléchargementRésumé des isolats caractérisés chez des patients infectés par Escherichia coli ou Klebsiella produisant des β-lactamases à spectre étendu pneumoniae

Discussion

Succès modeste [,,] Comme démontré dans notre étude, l’infection par E. coli productrice de BLSE ou K pneumoniae peut être liée à l’utilisation de plusieurs antibiotiques différents, mais elle est plus étroitement associée à l’utilisation totale d’antibiotiques. ou le remplacement d’une classe par une autre, sans aborder complètement le problème généralisé de l’utilisation inappropriée d’antibiotiques, conduira probablement à un contrôle inadéquat de ces foyers d’infection. L’accent doit être mis sur l’utilisation rationnelle et judicieuse de tous les agents antimicrobiens. Les infections dues aux organismes producteurs de BLSE n’ont pas reçu de traitement antimicrobien approprié jusqu’à ce qu’une médiane de h après l’infection ait été suspectée. Ces retards de traitement n’ont pas entraîné de résultats cliniques plus graves. le site de l’infection La thérapie antimicrobienne empirique pour l’infection des voies urinaires avec des agents t o que l’organisme est résistant peut être couronné de succès en raison des taux élevés d’antibiotiques dans l’urine et / ou les mécanismes de défense locaux. Plusieurs études ont montré que les conditions des infections urinaires dues aux patients, ayant reçu un traitement avec des agents auxquels les organismes sont résistants [,,] L’impact potentiel d’une thérapie antimicrobienne inappropriée pourrait devenir plus clair si l’on se concentre sur des infections plus graves, par exemple bactériémies. K pneumoniae a trouvé un taux brut de mortalité en% chez les patients ayant reçu une thérapie empirique initiale inefficace, comparé à% chez les patients dont la thérapie initiale était active contre l’organisme. Des mesures supplémentaires sont importantes pour évaluer l’impact des infections Nous avons découvert que l’infection par E. coli productrice de BLSE ou K pneumoniae Ces résultats suggèrent que, même si les infections dues aux organismes producteurs de BLSE ont peu d’impact sur la mortalité globale, leur impact sur le coût peut encore être d’une grande importance. Plusieurs limites potentielles de notre étude Bien que la possibilité de biais de sélection soit normalement préoccupante dans une étude cas-témoins, tous les patients et les patients témoins ont été identifiés par le même laboratoire de microbiologie. Les patients témoins ont été sélectionnés dans la même population hospitalière. si les patients ont été appariés selon des critères clairement définis, le potentiel de biais de sélection devrait être faible, à l’exception de ce qui a été introduit par les graphiques perdus. Bien que le biais de classification soit également préoccupant, les patients cas et témoins ont été identifiés sur la base des données de la sensibilité aux antimicrobiens Étant donné que ces tests ont été menés sans connaissance préalable du statut des patients en ce qui concerne les expositions possibles ou les résultats d’intérêt, il n’y a probablement pas de biais différentiel de classification erroné. Bien que toute étude rétrospective puisse être limitée par la disponibilité et l’exhaustivité des données. dossiers médicaux, nous avons trouvé que% des dossiers étaient disponibles pour examen Même si les dossiers médicaux contenaient des renseignements sur l’utilisation des antibiotiques à l’hôpital, il existe une possibilité d’inexactitude dans les données sur l’utilisation des antibiotiques dans un établissement médical externe ou en consultation externe. Cependant, les données concernant l’utilisation récente des antibiotiques auraient été évaluées au moment de l’admission du patient, avant que le médecin sache si le patient avait développé une infection due à un organisme résistant ou sensible. , n’est probablement pas différentiel, ce qui biaiserait les résultats vers l’hypo null En conclusion, nous avons trouvé que l’exposition antimicrobienne totale était le seul prédicteur indépendant de l’infection à E. coli productrice de BLSE ou de K pneumoniae. De plus, l’analyse épidémiologique moléculaire a révélé que les isolats d’E. coli ou de K pneumoniae producteurs de BLSE étaient étroitement apparentés. Ces résultats suggèrent que si les tentatives de contrôle des poussées d’infections dues à ces organismes réussissent, ces efforts doivent mettre l’accent sur l’utilisation rationnelle et judicieuse de tous les agents antimicrobiens. Enfin, l’E. coli productrice de BLSE ou l’infection à K pneumoniae a été associée à une durée d’hospitalisation significativement plus longue et à des frais hospitaliers plus élevés, ce qui démontre que ces infections peuvent entraîner des infections nosocomiales. les infections ont un impact important sur les résultats cliniques