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La génétique des malformations cardiaques

« Les traitements pour les malformations cardiaques pourraient être améliorés » par l’identification du gène responsable de la maladie, explique The Daily Telegraph acheter en ligne. Le journal indique également que la découverte rend possible le dépistage du gène.

Les nouvelles proviennent d’une étude génétique qui a examiné la fréquence de certains variants de gènes chez plusieurs milliers d’enfants nés avec des malformations cardiaques complexes, tels que des trous dans le cœur ou un désalignement des vaisseaux quittant le cœur. Il a trouvé que le risque de défauts était lié à certaines variantes d’un gène appelé ISL1, qui joue un rôle dans le développement du cœur. Cependant, il existe probablement d’autres variations génétiques qui contribuent au risque de malformations cardiaques d’un individu, ce qui signifie que les résultats actuels seuls peuvent ne pas être utiles dans le dépistage des personnes à risque de ces maladies.

Contrairement à certains journaux, les auteurs du document de recherche sont prudents dans leurs conclusions: ils disent que leur découverte ajoute à la compréhension de la condition plutôt que de mener directement à de nouveaux traitements ou programmes de dépistage.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été principalement réalisée par des chercheurs, y compris des cardiologues et des généticiens, de l’Université du Michigan et du Children’s Hospital de Philadelphie aux États-Unis, ainsi que d’autres collaborateurs internationaux. Il a été financé par la Fondation internationale de recherche Fondacion Leducq. L’étude a été publiée dans la revue à accès libre PLoS ONE.

Le Daily Telegraph a rapporté que cette nouvelle recherche montre que les malformations cardiaques congénitales « ont toutes une racine commune dans le gène ISL1 qui est la clé du développement précoce du coeur ». Si tel était le cas, cela pourrait potentiellement conduire à de nouveaux traitements ou à un dépistage. Cependant, ceci est une fausse représentation des résultats de cette étude, qui n’ont pas montré que c’est le seul gène impliqué.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Les chercheurs se sont mis à tester le code génétique dans et autour du gène ISL1, basé sur les connaissances existantes que ce gène sur le chromosome 5 est impliqué dans le développement du cœur. Ils expliquent qu’ils testaient une théorie selon laquelle des variantes communes au sein de ce gène pourraient être impliquées dans l’augmentation de la susceptibilité aux maladies cardiaques congénitales.

La théorie «variante commune-maladie commune» suggère que de nombreuses variations communes au sein de plusieurs gènes peuvent contribuer au risque de maladie commune d’un individu, chaque variation génétique contribuant à une faible partie du risque de la maladie. Ceci est différent des cas où une maladie est causée par une seule mutation génétique.

Les chercheurs ont recueilli des échantillons d’ADN de 1 344 enfants atteints de cardiopathie congénitale et de 6 135 enfants en bonne santé. Ils ont analysé les variantes à une seule lettre du code génétique, connues pour exister dans et autour du gène ISL1. Ils ont également analysé comment les combinaisons de ces variantes liées au risque.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Au cours de la première phase de l’étude, les chercheurs ont recruté des cas et des témoins américains du Children’s Hospital de Philadelphie de 2003 à 2008. Parmi tous les enfants admissibles ayant des malformations cardiaques observés pendant cette période, 31,6% (613/1939) ont accepté de prendre partie dans cette étude.

La deuxième phase de l’étude était une «étape de validation» pour vérifier si les associations de la première phase étaient également présentes dans une autre population de cas. Les cas pour cette étape de validation étaient tous les enfants recrutés à Toronto et aux Pays-Bas qui avaient une cardiopathie congénitale complexe nécessitant une réparation chirurgicale. Ces deux groupes d’enfants présentaient des anomalies incluant des anomalies de l’artère coronaire, des trous dans le cœur (malformations de la communication interauriculaire, communication auriculo-ventriculaire / canal auriculo-ventriculaire) et divers désalignements des artères du cœur ( transposition des grandes artères, double ventricule droit de sortie, et défauts de valve).

Les chercheurs ont utilisé des techniques standard pour examiner 30 variantes de code génétique à une seule lettre (polymorphismes mononucléotidiques ou SNP) dans et autour du gène ISL1, qui joue un rôle clé dans la régulation du développement cardiaque précoce. Ils ont comparé les proportions d’enfants affectés (cas) et d’enfants non affectés (témoins) qui avaient chaque variant ou une combinaison de variantes.

Les chercheurs ont analysé les données des enfants blancs et des enfants noirs / afro-américains séparément. C’est parce que la combinaison des résultats d’individus de différentes ethnies peut affecter les résultats lors de l’analyse des modèles génétiques. Les chercheurs ont également effectué des analyses supplémentaires pour déterminer l’exactitude de leur méthode de définition de l’origine ethnique, et pour classer les recrues qui avaient une ascendance inconnue. Ils l’ont fait en analysant les marqueurs informatifs ancestraux (AIM) – variations génétiques qui peuvent indiquer l’ascendance ethnique – sur le chromosome 5 pour lequel l’information de génotype était disponible. Ils ont ensuite classé ceux d’ascendance inconnue en utilisant ces profils de gènes. Les sujets d’ascendance européenne supérieure à 65% étaient considérés comme blancs et les sujets d’ascendance européenne inférieure à 65% étaient considérés comme noirs / afro-américains.

Quels ont été les résultats de base?

Dans la première phase de l’étude, huit des 30 variantes évaluées étaient associées au risque de cardiopathie congénitale.

Un site pour les variantes possibles au sein du gène ISL1 est appelé rs1017. À ces points variants, le code de l’ADN de chaque personne peut potentiellement contenir l’un des quatre produits chimiques nucléotidiques présents dans l’ADN, respectivement désignés par les lettres A, C, G ou T. Enfants porteurs d’au moins une variante «T» à ce stade dans le code, le risque de développer un trouble cardiaque génétique était plus de deux fois supérieur à celui des enfants ayant deux variantes «A» (odds ratio [OR] 2,28, intervalle de confiance à 95% [IC] 1,35 à 3,87).

Les chercheurs ont ensuite examiné les combinaisons de polymorphismes mononucléotidiques, connus sous le nom d’haplotypes. Ils ont constaté que l’examen des haplotypes dans ISL1 capturé plus efficacement le risque d’un défaut cardiaque génétique. Pour les individus blancs, les combinaisons A-C-T et A-T-T étaient fortement associées au risque de cardiopathie génétique. Comparé à un enfant avec l’haplotype A-C-A, le risque d’anomalie cardiaque génétique était doublé avec chaque copie de l’haplotype A-C-T qu’un enfant possédait (OR 2,01, IC à 95% 1,35 à 3,00). Le risque était plus de trois fois supérieur avec chaque copie de l’haplotype A-T-T (OR 3,29, IC 95% 1,51 à 7,16).

Au stade de la validation, la force de ce lien était légèrement inférieure, bien qu’elle soit toujours présente. Il y avait aussi des différences claires entre les enfants blancs et afro-américains concernant les combinaisons de variantes qui ont conféré une augmentation du risque. Cela suggère que le gène ISL1 peut être impliqué dans des malformations cardiaques dans les deux groupes ethniques, mais que les variantes impliquées peuvent différer.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs disent que les résultats démontrent que « deux haplotypes ISL1 différents contribuent au risque de maladie coronarienne chez les populations blanches et noires / afro-américaines ».

Ils affirment qu’il s’agit d’une preuve solide que la cardiopathie congénitale est compatible avec l’hypothèse de «variante commune – maladie commune» chez deux populations ethniquement distinctes. Par conséquent, leur étude soutient l’idée que dans ces types de malformations cardiaques congénitales, les variations communes de plusieurs gènes sont susceptibles de contribuer au risque, et que les variants de ISL1 semblent être l’un de ces gènes contributeurs.

Conclusion

Cette étude a approfondi la compréhension de la recherche sur les événements moléculaires dans le développement de malformations cardiaques, et elle peut concentrer d’autres efforts de recherche sur la fonction de ce gène. Cette étude comporte plusieurs points forts, notamment la réplication des résultats dans un ensemble distinct de cas et de contrôles, et l’analyse séparée des différents groupes ethniques. Il est encore possible que certaines des différences trouvées puissent être dues à la combinaison ethnique des personnes ayant des malformations cardiaques par rapport à celles qui n’en ont pas, bien que les analyses séparées effectuées permettent de réduire ce risque. Il est également possible que la sélection des patients (cas) pour l’étude ait pu conduire à un biais dans les résultats.

Comme le gène ISL1 est connu pour être impliqué dans le développement du cœur, la découverte d’un lien modéré avec tous les types de défauts cardiaques ajoute du poids à l’argument que ce gène est un candidat important pour une étude plus approfondie. La force du lien entre les variantes à trois lettres (haplotypes) et les défauts s’est révélée différente lorsque les chercheurs ont examiné les Américains blancs par rapport aux Noirs / Afro-Américains. Cette découverte intrigante suggère que davantage de recherches et d’études internationales plus larges sur le génome sont nécessaires pour s’assurer que c’est le seul gène impliqué.

Pour ces raisons, des études plus vastes à travers des populations internationales plus larges seront nécessaires pour confirmer le rôle de ce gène dans le développement de malformations cardiaques. Les recherches dans ce domaine ne sont pas encore suffisamment avancées pour suggérer que les traitements ou les criblages basés sur la découverte génétique sont proches.