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Epigenetic Chimie médicinale

Il y a dix ans le domaine de l’épigénétique

et la modification de la chromatine commençait à peine à apparaître comme une zone

de la biologie qui pourrait avoir une association de maladie humaine et pourrait donc

produire de nouvelles cibles intéressantes pour l’intervention thérapeutique par de petites

médicaments moléculaires. En 2005, un seul médicament, l’azacitidine (Vidaza), ciblant

une famille de protéines modifiant la chromatine (CMP), les ADN méthyltransférases,

avait été approuvé pour le traitement d’une maladie humaine, myélodysplasique

syndrome. Peu de temps après (6 octobre 2006), le premier, non sélectif

inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC), vorinostat, a été approuvé par

la FDA pour le traitement du lymphome cutané à cellules T. Dans le passé

décennie, des efforts beaucoup plus importants ont été déployés pour comprendre

pathobiologie de la modification de la chromatine ainsi que dans la découverte

et le développement de petites molécules inhibitrices des MCP.1 Cela a conduit à une explosion des connaissances dans ce domaine,

comme illustré par les documents en circulation dans ce numéro actuel

de lettres de chimie médicinale ACS. Ces efforts

ont également traduit dans les tests cliniques d’inhibiteurs pour une

gamme de mécanismes CMP, y compris les inhibiteurs HDAC sélectifs des isozymes,

inhibiteurs sélectifs des protéines méthyltransférases (PMT), un inhibiteur

de la lysine déméthylase LSD1, et plusieurs inhibiteurs de la bromodomaine

protéines du lecteur d’acétyl-lysine (Tableau 1). Tableau 1 Quelques exemples de modulateurs CMP sélectifs

Dans les essais cliniques actuels, il devient de plus en plus

clair que divers mécanismes CMP sont modulables par la traditionnelle

efforts de chimie médicinale. Ces efforts ont été grandement facilités

par une riche abondance de structures cristallines à haute résolution pour des centaines

des complexes cibles-composés, permettant une justification, une structure informée

l’optimisation des pistes pour de nombreuses cibles CMP2. La diversité des structures et des mécanismes chimiques est également remarquable.

qui se sont révélés utiles pour cibler ces protéines; un large spectre

des structures pharmacophores et des modalités de liaison ont été identifiés

et ont donné un outil très puissant, sélectif, biodisponible oralement

composés embolie pulmonaire. Les prochaines années seront très importantes pour ce domaine

et clarifier l’utilité clinique de ces nouveaux modulateurs de

CMP, en tant que données provenant des divers essais cliniques de phase 1 et de phase 2

commencent à émerger. Au-delà des efforts actuels décrits ci-dessus,

quel pourrait être l’avenir de la chimie médicinale ciblant les MCP?

Je vois trois thèmes clés qui seront importants alors que le domaine continue

pour mûrir.