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Le type de virus de l’herpès simplex est la cause de la méningite sévère chez les adultes immunodéprimés

Nous avons examiné les caractéristiques cliniques et démographiques et les résultats pour les patients immunodéprimés avec la méningite induite par le HSV Onze patients recevaient une chimiothérapie pour une leucémie ou un lymphome et avaient un syndrome d’immunodéficience acquise Les patients présentaient une méningite fébrile aiguë Le nombre médian de globules blancs au début L’examen des échantillons de liquide céphalo-rachidien a révélé une méningite lymphocytaire, mais des lymphocytes activés et de faibles taux de glucose ont été notés chez les patients. L’ADN du VHS a été détecté dans tous les échantillons du liquide céphalorachidien. Lésions cutanéo-muqueuses au moment de l’apparition de la méningite Six patients ont eu une radiculalgie initiale avec atteinte du sphincter chez onze patients traités par antiviraux intraveineux, mais le traitement a été retardé. Deux des patients pour lesquels le traitement a été retardé ont développé une encéphalite et sont décédés. Symptômes neurologiques persistants HSV- peut provoquer une méningite sévère chez les patients immunodéprimés Une reconnaissance et un traitement précoces peuvent améliorer l’issue de ces infections

Après infection primaire cutanéo-muqueuse, les virus herpès simplex HSV et HSV- établissent des infections latentes dans les ganglions sensoriels, dont la réactivation entraîne une large gamme de manifestations cliniques Les conséquences majeures du SNC sur la réactivation du VHS sont l’encéphalite et la méningite le diagnostic de la méningite induite par le HSV repose sur la détection de l’ADN du HSV dans le LCR par PCR Cette méthode est extrêmement sensible et hautement spécifique au diagnostic d’infection herpétique du SNC Les cas de méningite herpétique sont principalement décrits chez des patients non immunodéprimés. Le VHS est habituellement identifié comme la cause de la méningite herpétique. La méningite associée au VHS est habituellement observée dans le contexte de l’infection génitale primitive au VHS, mais elle peut aussi être associée à l’herpès génital récidivant et est une cause classique de méningite lymphoïde récidivante [ ,,,] Comparée à l ‘encéphalite induite par le HSV, l’ issue de la méningite induite par le HSV chez les adultes est habituellement F-limitée, avec récupération spontanée Bien que le VHS puisse causer une encéphalite fatale chez les nouveau-nés, les infections graves du SNC associées à ce virus sont rares chez les adultes.

Patients et méthodes

Patients L’étude a porté sur des patients adultes admis à l’hôpital Saint-Louis de Paris de janvier à juin, chez qui des échantillons de LCR ont été prélevés et conservés par le laboratoire de virologie. Un pourcentage important de patients admis dans cet hôpital souffre de maladies hématologiques Les échantillons CSF, qui ont été obtenus à des fins diagnostiques, ont été testés prospectivement par PCR pour la détection de HSV DNAC et les données radiologiques pour les patients avec des résultats positifs de PCR CSF ont été examinées par les chercheurs qui ont classé les patients comme méningite ou encéphalite. La méningite et l’encéphalite ont été faites sur la base de critères rapportés ailleurs [,,] Les patients étaient considérés comme atteints d’encéphalite herpétique si le VHS était détecté par PCR dans le LCR, en association avec au moins une des conditions suivantes: altération de l’état mental, symptôme neurologique, tout résultat anormal de l’électroencéphalographie, et une lésion nécrotique sur un TDM ou IRM Les patients étaient considérés comme atteints de méningite induite par le HSV si la PCR du LCR était positive pour l’ADN du HSV, en association avec au moins l’une des affections suivantes: céphalées, vomissements, nausées ou raideur de la nuque altération de l’état mental et sans symptômes focaux du SNC; tomodensitométrie cérébrale normale ou IRM, si réalisée; résultats anormaux de tests cytologiques ou biochimiques du LCR, avec des résultats négatifs de cultures pour les bactéries, les mycobactéries et les champignons; et aucun signe d’autres virus dans le LCR, y compris le virus varicelle-zona VZV, le cytomégalovirus CMV, le virus de l’herpès humain type HHV-, et le virus Epstein-Barr EBV, tel que dosé par PCR. Les données biologiques suivantes ont également été obtenues: résultats des tests hématologiques et biochimiques du LCR, tests biochimiques sériques et tests hématologiques du sang totalDétection de l’ADN du VHS dans le LCR Détection de l’ADN du VHS dans les échantillons de LCR a été réalisée par analyse PCR La PCR a été dosée à l’aide du test Herpes Consensus Generic et de l’herpès Hybridowell tests Argène-Biosoft, conformément aux instructions du fabricant Bref, au moyen du kit Herpes Consensus Generic, l’amplification a été réalisée avec des amorces région relativement conservée des gènes de l’ADN polymérase de l’espèce Herpesviridae HSV-, HSV-, CMV, VZV, EBV, Après l’addition subséquente d’un conjugué streptavidine-peroxydase et d’un composant tétraméthylbenzidène, la densité optique a été mesurée à nm. Les échantillons dans lesquels la sonde générique a détecté un signal positif ont ensuite été identifiés par hybridation avec des sondes simples. ont été initialement testés avec un test PCR HSV global non spécifique du type Des produits amplifiés ont été détectés en utilisant une hybridation de microplaques avec une sonde biotinylée Gen-Eti-K DEIA; DiaSorin, conformément aux instructions du fabricant Des échantillons de CSF qui étaient initialement positifs pour l’ADN du HSV et stockés à-° C ont été retestés dans notre étude en utilisant le test Herpes Consensus GenericDétection des anticorps anti-HSV dans le sérum La synthèse d’anticorps spécifiques au HSV- et HSV- dans le sérum a été évaluée par un dosage immunoenzymatique HSV- et HSV- recombinant IgG ELIT; EurobioIsolation de HSV- et HSV- HSV isolement a été réalisée en utilisant la culture tissulaire sécrétions obtenues à partir de cloques périphériques ont été inoculées dans des cellules diploïdes MRC et incubées à ° C Après une période d’incubation -h, l’infection HSV a été déterminée par coloration avec des anticorps monoclonaux contre HSV- et HSV- CHA; Argène-Biosoft Lorsque les résultats du test étaient positifs, le type de HSV a été déterminé en utilisant l’immunofluorescence avec des anticorps monoclonaux de type spécifique Microtrak; Dade Behring

Résultats

Patients atteints de méningite induite par HSV Des échantillons de CSF obtenus pendant la période d’étude et testés pour l’ADN HSV par PCR,% testés positifs pour HSV DNA Trois échantillons ont été prélevés chez des patients admis dans d’autres hôpitaux, et leurs dossiers médicaux n’étaient pas disponibles. Parmi les patients restants,% présentaient une encéphalite, avec altération de leur état mental et des symptômes neurologiques focaux. Dix-huit patients avaient une méningite induite par le HSV, sur la base de nos critères. La prévalence de la méningite induite par le HSV était donc % dans notre étude Deux patients présentaient une méningite herpétique concomitante à une infection génitale primitive et présentaient un cas typique de méningite lymphocytaire bénigne récidivante. Un patient a été perdu de vue quelques jours après le diagnostic. Les patients étaient sévèrement immunodéprimés au moment du diagnostic; ces patients sont au centre de cette étude. Dix patients ont été infectés par le VIH et le SIDA a été diagnostiqué une année médiane, – années avant l’épisode de méningite. Le nombre médian de CD chez ces patients était de cellules / mm, – cellules / mm, La charge plasmatique médiane en VIH-ARN était de 1/3 copies / ml. Tous les patients infectés par le VIH étaient traités par antirétroviraux quand ils avaient la méningite et recevaient également une chimiothérapie pour le traitement du lymphome non hodgkinien. Les autres patients immunodéprimés transformation d’un cas de leucémie myéloïde chronique n = ou lymphome n = et recevaient également une chimiothérapie Tableau résume les caractéristiques démographiques et cliniques de ces patients et leurs symptômes au début de la méningite

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et données cliniques initiales pour les patients immunodéprimés atteints de méningite herpétique, Hôpital Saint-Louis Paris, -Table View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et données cliniques initiales pour les patients immunodéprimés atteints de méningite herpétique, Hôpital Saint-Louis Paris, -Clinical presentation aigu Syndrome méningé, avec maux de tête% de patients, asthénie%, fièvre% et raideur de la nuque% Aucun des patients présentant des convulsions, altération de l’état mental ou déficit neurologique central à l’admission Six avaient une radiculalgie initiale avec atteinte sphinctérienne Huit patients% présentaient des lésions cutanées ou muqueuses évocatrices d’une infection par le HSV avant la médiane, des jours ou concomitamment à la méningite. Tous les patients ont subi une tomodensitométrie cérébrale et / ou une IRM, dont les résultats étaient toujours funduscopic normal e une xamination a été réalisée pour les patients, et les résultats étaient normaux. Remarque: avant l’obtention du LCR, tous les patients immunodéprimés présentaient une neutropénie définie comme un compte de leucocytes de & lt; cellules / mm, et avait une lymphopénie au début des symptômes méningés Le nombre médian de leucocytes au début des symptômes cliniques était de cellules / mm, – cellules / mm La neutropénie était due à la chimiothérapie chez les patients et au traitement par cotrimoxazole à forte dose pour Pneumocystis. Les résultats d’autres tests sanguins étaient sans particularité L’intervalle médian entre l’initiation de la chimiothérapie et l’apparition des symptômes méningés était de plusieurs jours. Il est intéressant de noter qu’aucun de ces patients ne recevait de traitement anti-méningococcique. La prophylaxie anti-HSV au début des symptômes, et seulement recevait de faibles doses de ganciclovirCSF résultats Les résultats cytologiques CSF et les concentrations de protéines et de glucose sont résumés dans le tableau Le nombre de GB était & lt; cellules / mm chez tous les patients, avec un nombre de cellules leucocytaires médian / mm et une concentration protéique élevée de g / L. Les cellules mononucléaires étaient prédominantes dans tous les échantillons testés. En% de patients, il y avait une faible concentration de glucose dans le LCR c.-à-d. de la concentration plasmatique Les cellules mononucléées ont été décrites comme activées ou atypiques chez les patients, avec un grand polymorphisme de taille et de grandes granulations cytoplasmiques, suspectées d’être associées à un lymphome à atteinte méningée. Les cultures bactériennes, mycobactériennes et fongiques restent stériles pour tous les patients. infection virale concomitante dans le LCR a été détectée par PCR

Tableau View largeDownload slideCSF caractéristiques au moment du diagnostic pour les patients atteints de méningite herpétique, Hôpital Saint-Louis Paris, -Table Voir grandDownload slideCSF caractéristiques au moment du diagnostic pour les patients atteints de méningite herpétique, Hôpital Saint-Louis Paris, -Virological results de la PCR, l’ADN du HSV a été détecté dans tous les échantillons de CSF et HSV- a été identifié dans les échantillons. HSV- n’a jamais été identifié dans le CSF HSV- a été isolé des échantillons de lésions cutanées concomitantes obtenues chez des patients dont une infection méningée HSV non typée. Dans les cas, les anticorps anti-HSV et anti-HSV étaient détectés dans le sérum, et le type de méningite induite par le HSV n’a pas pu être déterminé. être responsable d’au moins% des cas de méningite Tous les patients, à l’exception de ceux pour lesquels aucun échantillon de sérum n’était disponible pour les tests, présentaient des signes de VHS positifs. sérologie au moment de la méningite ou avant le début de la méningite Évolution clinique et résultats Les patients ont été observés pendant une durée médiane de plusieurs jours, – jours après l’épisode méningé. Deux des patients n’ont reçu aucun traitement et les patients% ont reçu un traitement antiviral par voie intraveineuse. par jour ou par foscavir pendant au moins jours La durée médiane du traitement était de plusieurs jours, jours Un résultat favorable a été noté chez les patients dont le traitement antiviral a été administré. Le délai médian entre l’apparition des symptômes et le début du traitement était de plusieurs jours. Les patients et les patients pour qui l’initiation du traitement antiviral a été retardé de plusieurs jours ont développé une neuropathie sévère avec douleur des deux jambes associée à une paraparésie, une rétention urinaire et une incontinence anale. Le premier patient a développé une méningite pendant le traitement du lymphome. présence de lymphocytes activés dans le LCR, un diagnostic de méningite lymphomateuse était suspect En dépit de ce traitement, les symptômes persistaient comme séquelles définitives. Pour le deuxième patient, le délai entre l’apparition des symptômes et le traitement de la méningite induite par le HSV était de plusieurs jours. Soixante jours après le début de la thérapie antivirale, cependant, les symptômes ont finalement été améliorés

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques pour les patients immunodéprimés atteints de méningite herpétique, Hôpital Saint-Louis Paris, -Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques pour les patients immunodéprimés atteints de méningite herpétique, Hôpital Saint-Louis Paris, – Quatre patients immunodéprimés sont décédés après l’épisode de Méningite Deux décès étaient associés à la malignité hématologique sous-jacente, mais les autres étaient probablement dus à une encéphalite induite par le HSV. Ces patients ont développé une encéphalite et des jours après l’apparition de la méningite. aucun traitement pour la méningite induite par le HSV Quarante-cinq jours plus tard, cependant, elle a développé un état mental altéré et a reçu un traitement anti-HSV. Une seconde ponction lombaire a confirmé la présence de HSV dans le LCR. , avec nécrose temporale révélée à l’IRM T En raison de la faible concentration en glucose et de la présence de lymphocytes activés dans le LCR, une extension méningée du lymphome a été suspectée. Le patient a ensuite reçu une chimiothérapie intraveineuse et intrathécale et développé une encéphalite. Il est mort quelques jours plus tard, malgré l’initiation de l’acyclovir par voie intraveineuse. Il est intéressant de noter que les patients ont reçu un traitement prophylactique anti-HSV avec valacyclovir n =, acyclovir n = et acyclovir intraveineux n = pendant les cycles suivants de chimiothérapie pour leurs malignités, et aucun n’a connu une rechute de la méningite induite par le HSV

Discussion

comme étant principalement due à HSV- HSV- la réactivation chez nos patients peut avoir été déclenchée par une lymphopénie et / ou une neutropénie En effet, les récidives d’HSV pendant la neutropénie ont été bien décrites et provoquent la mucite chez les patients cancéreux Chez ces animaux, l’infection a provoqué une encéphalite fatale chez des animaux qui n’avaient pas été préalablement immunisés Lorsque les animaux étaient préalablement immunisés avec une souche moins neuro-invasive, les infections à HSV ont été étudiées chez des animaux infectés par le HSV. ils étaient capables – en suivant le réexamen avec une souche sauvage – de monter une réponse immunitaire cellulaire rapide, permettant une clairance virale rapide et une prévention de l’atteinte du SNC Chez ces animaux immunisés, cependant, la neutropénie induite par la clairance virale retardée et les charges virales qui ont été plus nombreuses que celles observées chez les animaux non neutropéniques De même, la numération lymphocytaire Sur la base de ces données , nous pensons que la méningite induite par le HSV chez nos patients immunodéprimés a été déclenchée à la fois par une neutropénie et une carence en lymphocytes T CD Neutropénie et faible T CD le nombre de cellules pouvait également expliquer le pourcentage élevé de récidives cutanées à HSV noté dans notre étude. La virémie HSV était cependant peu probable, car aucun des patients ne présentait d’atteinte pulmonaire, hépatique ou intestinale au cours de la méningite Les symptômes cliniques , les paramètres biologiques, et les caractéristiques du LCR pour nos patients étaient similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les patients immunocompétents. D’intérêt, nous avons noté une hypoglycorachie chez nos patients, une caractéristique qui est rarement rapportée avec le cours de cette infection En outre, l’aspect activé des lymphocytes dans le LCR chez les patients ayant des hémopathies malignes a retardé le diagnostic de méningite induite par le HSV. ont reçu un diagnostic erroné de méningite lymphomateuse et ont reçu des corticostéroïdes et / ou des chimiothérapies qui ont probablement modifié l’évolution de la méningite induite par le HSV. Ces données soulignent la nécessité d’un dépistage systématique de l’ADN du VHS dans le LCR. Des cas de méningite induite par le HSV ont été rapportés spontanément favorables sans traitement antiviral chez des hôtes par ailleurs sains . Cependant, chez les patients immunodéprimés, des complications neurologiques ont parfois été décrites. Myélite a été rapportée chez des patients atteints de cancer ou de diabète. une myélite a également été décrite chez des patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm, conduisant à une encéphalite dans certains cas Le résultat chez ces patients était généralement défavorable, malgré l’utilisation d’un traitement antiviral. Cependant, il était difficile de déterminer le rôle direct de l’infection par le VHS chez ces patients. La co-infection du CMV par le LCR Quatre de nos patients ont également développé des complications sévères conduisant à une encéphalite et à des décès. La sévérité des symptômes cliniques de notre étude pourrait également être associée à un faible nombre de lymphocytes T CD. Nombre de cellules T CD et cellules / mmL’avantage d’utiliser un traitement antiviral pour traiter la méningite induite par le HSV n’est pas clair Nos données peuvent suggérer que le traitement anti-HSV doit être démarré dès que possible pour les patients immunodéprimés atteints de méningite induite par le HSV. retard dans l’administration de la thérapie antivirale semble avoir été associée à de graves complications chez nos patients Le dogme de diagnostic précoce et de traitement développé pour antiher En outre, pour ces patients, l’utilisation d’une prophylaxie à l’acyclovir pour prévenir de nouveaux épisodes de méningite induite par le HSV lors d’autres épisodes de neutropénie doit être envisagée. En effet, aucun patient ne doit être traité par l’encéphalite herpétique chez les patients immunodéprimés. sauf chez ceux qui ont reçu une faible dose de ganciclovir et qui ont reçu une prophylaxie anti-HSV au moment de l’apparition de la méningite, et chez les patients traités par prophylaxie anti-HSV, aucune méningite induite par HSV n’a été réapparue, malgré une chimiothérapie neutropénique. Cependant, des précautions doivent être prises dans la population de ces patients, en raison du risque de sélection de la résistance En conclusion, nous pensons que la méningite induite par le HSV doit être considérée comme une cause de méningite lymphocytaire chez les patients immunodéprimés. ou lymphopénie sont présents et lorsque les récidives cutanées concomitantes sont obse Les résultats de la PCR pour la détection de l’ADN HSV dans le LCR doivent être obtenus dès que possible Nous suggérons que les patients immunodéprimés reçoivent un traitement antiviral immédiat et qu’une prophylaxie antivirale soit envisagée chez ces patients s’ils présentent un risque de récidive de neutropénie

Reconnaissance

Cette étude a été soutenue, en partie, par le CERI Centre d’Études et de Recherche en Infectiologie |

Un cas mortel d’infection par le virus du Nil occidental chez un receveur de greffe de moelle osseuse