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Méthodologie pour les essais cliniques impliquant des patients atteints de cancer qui ont une neutropénie fébrile: Directives mises à jour de la société hôte immunodéprimée / Association multinationale pour les soins de soutien en cancérologie, en mettant

Deux organisations multinationales, l’Immunocompromised Host Society et l’Association multinationale de soins de soutien en cancérologie, ont produit pour les chercheurs et les organismes de réglementation un ensemble de lignes directrices sur la méthodologie des essais cliniques impliquant des patients atteints de neutropénie fébrile. l’antibiothérapie sans modification doit être déterminée à h et à nouveau le jour, et les raisons de la modification doivent être indiquées. L’aveuglement et la stratification doivent être encouragés, de même que l’examen statistique des essais spécifiquement conçus pour démontrer l’équivalence. La réponse et les paramètres de sécurité doivent être enregistrés avec les taux de réadmission. Si les études utilisent ces lignes directrices, les comparaisons entre les études seront plus simples et conduiront à de thérapie de patience

Depuis, de nombreux essais cliniques ont été menés pour comparer différents régimes antibiotiques en traitement initial des épisodes neutropéniques fébriles chez les patients atteints de cancer. La méthodologie de ces essais a énormément varié, notamment en ce qui concerne la définition de la réponse, la stratification et la conception des essais. Les méthodes utilisées dans ces essais ont d’abord été examinées par Pater et Weir , qui ont examiné les rapports publiés et décidé si les études répondaient à des normes méthodologiques raisonnables sur la base d’une variation d’un système de notation initialement conçu par Chalmers et al Pater et Weir ont observé de nombreux problèmes, même dans les «meilleures» publications. Plus récemment, un document de consensus publié par la Société hôte immunocompromis. et évaluer correctement les essais cliniques sur ce sujet. Ce rapport de consensus a servi de base à la rédaction de lignes directrices générales pour l’évaluation de nouveaux médicaments anti-infectieux pour le traitement des épisodes fébriles chez les patients neutropéniques Cette publication a été rédigée avec le soutien financier de la Food and Drug Administration des États-Unis mais n’a pas été strictement adoptée politique Malgré ces publications et d’autres en Amérique du Nord et en Europe , sur la base de notre revue et de celle d’autres de la méthodologie utilisée dans les essais publiés sur ce sujet depuis le s, nous avons observé que ces recommandations Pour cette raison, un symposium MASCC de l’Association multinationale pour les soins de soutien en cancérologie a été organisé, et les principaux critères de réponse, la stratification, les biais de conception et les considérations statistiques ont été abordés. Ces sujets ont servi de base à un questionnaire. a été envoyé au groupe d’experts du symposium, y compris les membres des comités exécutifs du CISH et du MASCC, afin d’essayer de Bien que les conclusions générales aient été publiées ailleurs , certains points seront de nouveau soulignés ici. En outre, avec l’intérêt croissant pour un traitement simplifié chez certains patients présentant une neutropénie fébrile, les patients considérés comme présentant un faible risque de développer des complications au cours d’un épisode de neutropénie fébrile, une plus grande importance est accordée aux essais de thérapie ambulatoire, et il est nécessaire de proposer des recommandations spécifiquement dédiées à leur conception

considérations générales

la définition d’un cycle de chimiothérapie agressive, et il n’existe aucun moyen simple de prédire l’apparition et l’évolution de la neutropénie fébrile sur la base du type de chimiothérapie administrée. Néanmoins, la disponibilité de données prospectivement collectées pourrait aider à mieux prédire Neutropénie fébrile selon le type de chimiothérapie donnée Même si elles apportent des informations utiles, les analyses de coûts ne sont toujours pas considérées comme obligatoires. Les essais en double aveugle sont évidemment la meilleure solution méthodologique, mais de tels essais peuvent soulever des problèmes éthiques et logistiques. Ces essais devraient être particulièrement encouragés lorsque des profils de toxicité différents sont attendus des traitements comparés. Des essais contrôlés par placebo, même s’ils sont plus difficiles à réaliser, sont hautement souhaitables, surtout si des traitements intraveineux sont étudiés. , comme l’évaluation comparative des des schémas tels que AB versus ABC, qui sont particulièrement sujets au biais en raison de la forte probabilité de l’addition empirique précoce du médicament à l’étude C, la conception contrôlée par placebo est également particulièrement recommandée pour assurer l’homogénéité dans l’interprétation des cours cliniques des patients, Un comité d’examen des données à l’aveugle du traitement attribué est toujours recommandé pour valider toutes les évaluations des résultatsStratification pour la randomisation Notre groupe d’experts estime qu’un modèle d’évaluation des risques, s’il est disponible et applicable, devrait être utilisé comme un facteur de stratification dans les procédures de randomisation. ils ont recommandé que les facteurs suivants soient également pris en compte en tant que facteurs prédictifs spécifiques liés au résultat pour les patients atteints de neutropénie fébrile et de cancer: maladie sous-jacente en tant que substitut de la durée neutropénique attendue au moment de la randomisation; facteurs de croissance et / ou prophylaxie antibiotique, et adultes us children L’institution traitante est une source importante d’hétérogénéité des patients bien que non spécifique à la neutropénie fébrile, et pour les études qui permettent des inscriptions multiples, le type d’épisode premier vs ultérieur est également fortement recommandé comme facteur de stratification. Considérations statistiques Quelques recommandations générales applicables Tous les essais cliniques randomisés ont été approuvés par notre panel, comme la nécessité d’une évaluation a priori de la taille de l’échantillon, la planification a priori des raisons de l’exclusion des patients de l’analyse et la notification par traitement de ces exclusions et l’analyse selon le principe. d’intention de traiter Il a été accepté par une majorité de nos experts que cette analyse en intention de traiter devrait être effectuée et rapportée comme une analyse primaire, bien qu’une analyse secondaire qui se concentre sur une population de patients a priori définis évaluables a été jugée Accord extrêmement utile sur la nécessité de calculer les IC% et d’ajuster Des comparaisons de traitement pour les facteurs pronostiques ont également été atteintes Un problème spécifique pour les essais menés avec des patients atteints de neutropénie fébrile est de savoir si le même patient peut être enrôlé dans l’essai plus d’une fois. Les statisticiens recommandent que chaque patient soit inscrit une seule fois; si les cliniciens veulent toujours accepter des entrées ultérieures parce que cela se produit dans la vie réelle, il est recommandé d’effectuer une analyse distincte qui ne comprend que les premières entrées des patients. Cependant, les entrées ultérieures ne devraient être acceptées que si elles sont liées à un autre épisode de neutropénie. devrait être considéré comme un modèle utile pour les études de neutropénie fébrile, en particulier lorsque la réponse au traitement empirique est choisie comme critère principal. En effet, au moins chez les patients non sélectionnés, les taux de réponse sont généralement élevés et difficiles à améliorer. peut être utilisé si le bras expérimental est censé être moins toxique ou moins coûteux mais tout aussi efficace. Il serait donc préférable de penser à un modèle visant à montrer l’équivalence plutôt que de choisir une différence non susceptible d’être détectée, en gardant à l’esprit résultat non significatif sera trop souvent interprété à tort comme montrant l’équivalence entre les traitements testés T sa conclusion peut ne pas être adéquate Un résultat non significatif ne signifie pas l’équivalence, mais simplement l’absence de détection de la différence clinique décidée a priori. Il faut alors discuter du choix de cette différence et du pouvoir d’essai. choisi, il devrait être clairement spécifié, avec une estimation adéquate de la taille de l’échantillon et une analyse correcte des données. La définition de l’équivalence devrait dépendre du contexte et du critère principal. Elle devrait correspondre à un effet thérapeutique moindre qu’une anticipation raisonnable de supériorité. essai Nous recommandons que la différence maximale tolérée à considérer comme équivalence entre les traitements ne dépasse pas%

Considérations spéciales pour les études ambulatoires

Il est devenu clair que la population de patients atteints de neutropénie fébrile observée aujourd’hui est très hétérogène par rapport à la population traitée dans les s Le recours fréquent à la chimiothérapie pour les tumeurs solides ces dernières années a conduit à un grand nombre de patients moins sévères et moins neutropénie prolongée que celle habituellement observée chez les patients traités pour hémopathie maligne Ces patients pourraient présenter un risque plus faible de développer des complications au cours d’un épisode de neutropénie fébrile. La reconnaissance de l’existence d’un groupe de patients à faible risque de complications graves a conséquence, le développement et l’étude de nouvelles approches thérapeutiques, y compris les stratégies de prise en charge ambulatoire, que nous souhaitons tester et comparer dans des essais cliniques randomisés. Cependant, le traitement ambulatoire doit toujours être aussi sûr et efficace que le traitement en milieu hospitalier. grands essais cliniques multicentriques, bien que, actuellement, la stratégie ambulatoire est une pratique de routine réussie au MD Anderson Hospital et Cancer Center Houston, Texas L’absence de réelle démonstration scientifique de la sécurité de la prise en charge ambulatoire a été soulignée par Talcott et Finberg La conduite d’essais cliniques multicentriques de traitement ambulatoire soulève des problèmes particuliers qui sont discutés ci-dessous

Sélection des patients

Les essais récemment publiés comparant le traitement oral au traitement intraveineux chez des patients à faible risque ont utilisé des critères cliniques pour la sélection des patients à traiter à l’hôpital. Les critères d’éligibilité étaient différents dans ces études. Les outils utilisés pour la sélection des patients doivent évoluer, parce que nous essayons maintenant d’identifier les patients qui sont appropriés pour le traitement ambulatoire Probablement la plus grande expérience avec le traitement ambulatoire a été accumulée par le MD Anderson Hospital et Cancer Center Group Ce groupe sélectionne les patients sur la base des critères suivants: être en mesure de rentrer à la maison, les patients doivent vivre ⩽ miles du centre de cancérologie, et les patients ne doivent pas présenter une comorbidité significative, par exemple, la pression artérielle systolique de & lt; mm Hg, hypercalcémie incontrôlée, sensorium modifié et fréquence respiratoire de & gt; respirations / min ou taux de sodium sérique de & lt; mM Nous pensons que l’utilisation d’une règle de prédiction clinique validée dérivée d’un modèle d’évaluation des risques avec des paramètres discriminants connus ainsi que de reproductibilité et de transportabilité est hautement souhaitable, mais le doute subsiste quant à la possibilité de formuler plusieurs modèles. la littérature évalue le risque de complications lors d’un épisode de neutropénie fébrile Chez l’adulte, des modèles ont jusqu’à présent été validés, chacun dans des études impliquant plusieurs centaines de patients; C’est le cas avec les modèles de Talcott et al et MASCC Ces modèles sont résumés dans des tableaux et leurs mérites respectifs sont présentés dans le tableau. Cependant, nous devons reconnaître que ces modèles doivent être régulièrement mis à jour et que nous Encore faut-il identifier les patients chez qui un faible risque de complication prédit par les modèles largement validés pour les patients hospitalisés se traduit par un traitement ambulatoire. De plus, les modèles actuellement disponibles n’intègrent pas la durée de neutropénie utilisée chez Freifeld et al. Kern et al , qui est un facteur prédictif important, au moins pour la réponse au traitement empirique, mais qui n’était pas disponible pour l’identification des patients à faible risque La raison en est que la valeur de cette variable est inconnue jusqu’à la fin de l’épisode Dans l’essai monocentrique rapporté par Freifeld et al , un substitut de la durée de la neutropénie – la durée prévue de neutropénie déterminée sur la base de la chimiothérapie Les autres protocoles de substitution utilisés pendant la durée de la neutropénie comprenaient une brève période entre le début de la chimiothérapie et le début de la chimiothérapie. Fièvre et neutropénie , présence d’une maladie sous-jacente et intensité de la chimiothérapie. Cependant, nous ne disposons actuellement d’aucune méthode validée pour catégoriser les régimes de chimiothérapie en fonction de la durée de la neutropénie courte, intermédiaire et longue.

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveLe modèle de risque de Talcott et ses collèguesTable Agrandir la photoTélécharger le modèle de risque de Talcott et ses collègues

Table View largeTélécharger la diapositiveLe modèle de risque de l’Association multinationale pour les soins de soutien en cancérologie View largeTélécharger la diapositiveLe modèle de risque de l’Association multinationale pour les soins de soutien en cancérologie

Vue de la table largeTéléchargement de la diapositive Comparaison des modèles de risque de Talcott et de ses collègues et de l’Association multinationale de soins de soutien en cancérologie MASCCTable View largeDownload slideValidation comparant les modèles de risque de Talcott et ses collègues et l’Association multinationale de soins de soutien au cancer MASCCLe problème est différent pour les enfants Il existe un modèle simple basé uniquement sur le nombre de monocytes lors de la présentation, dérivé prospectivement des épisodes et validé par des épisodes. Ce modèle identifie les patients à faible risque de développer ce que les auteurs appellent une «infection bactérienne significative». culture positive pour les bactéries, consolidation notée sur une radiographie thoracique ou décès dû à une infection Les patients à faible risque peuvent convenir à un traitement ambulatoire sûr Dans l’ensemble de validation,% de patients ont été identifiés comme présentant un risque faible, avec le taux de patients faussement identifié comme ayant un faible risque d’être% Cependant, ce modèle devrait être encore validé, car le% IC pour l’estimation du taux de patients correctement identifiés comme présentant un risque faible est actuellement important% CI,% -% Pour développer des stratégies thérapeutiques ambulatoires, la sélection adéquate des patients à faible risque est essentielle. nous suggérons que les modèles décrits soient utilisés dans le but de les valider davantage, dans des conditions cliniques, comme un outil pour identifier les patients éligibles aux essais de traitement ambulatoire tout en gardant à l’esprit que ces modèles devront être régulièrement retestés et mis à jour. l’utilisation de règles basées sur la quantification des risques, nous recommandons fortement que les facteurs psychosociaux soient également pris en compte, bien qu’ils ne soient pas directement liés au risque.

Surveillance des patients

Un système de surveillance des patients adéquat est un problème clé dans les essais de thérapie ambulatoire En effet, un mauvais suivi, même si les bons patients et, nous l’espérons, les patients représentent une proportion élevée de la population totale de patients neutropéniques fébriles pour une qualité de vie optimale les avantages sont inscrits, peuvent conduire à l’échec du traitement ambulatoire Certaines exigences minimales de surveillance, qui sont liées à la durée d’hospitalisation et la fréquence des consultations une fois que le patient est de retour à la maison, doivent être suivies. d’hospitalisation Les patients sont sélectionnés sur la base d’une évaluation initiale des risques qui n’est pas totalement précise et doit ensuite être suivie d’autres évaluations pendant l’hospitalisation. Comme décidé par notre groupe de consensus, la durée recommandée d’hospitalisation avant le congé du patient est si le patient reçoit une thérapie intraveineuse ou orale Il peut être modulé en fonction du temps du jour de l’apparition de l’épisode fébrile, mais une longueur suggérée minimale absolue est h, comme cela a été utilisé avec succès par Rubenstein et al Le statut de risque du patient peut changer de faible à élevé pendant la période d’observation à l’hôpital; Si cela se produit, le patient ne devrait pas être déchargé, mais devrait plutôt rester à l’hôpital pour recevoir un traitement antibiotique. Critères de sortie de l’hôpital Une sortie précoce de l’hôpital devrait exiger l’acceptation du patient, un traitement rapide. h accès à un établissement médical familiarisé avec la prise en charge ambulatoire moderne de la neutropénie fébrile et disponibilité téléphonique Pour une meilleure observance du traitement et des mesures préventives de sécurité, notamment en cas de traitement par voie orale, il est recommandé de ne renvoyer chez eux que les patients Soins aux patients dévoués et efficaces Surveillance après la sortie de l’hôpital Les patients doivent être examinés, à la maison ou à l’hôpital, par une infirmière, un omnipraticien ou un médecin spécialiste chaque jour pendant les premiers jours après la sortie et tous les jours jusqu’à la disparition de la fièvre. et neutropénie Des tests sanguins doivent être effectués tous les jours Bien que difficile à réaliser, l’évaluation de l’observance du traitement par le patient doit être réalisée, mais avec une interprétation attentive de son impact sur l’efficacité des patients. Ces critères ne sont pas des exigences éprouvées pour les soins Ho wever, pour le moment, nous pensons que le non-respect de ces recommandations pourrait être dangereux pour les patients, en particulier dans les essais cliniques multicentriques

Résultats

Comme nous l’avons déjà mentionné, le résultat principal de ces études devrait être le même que celui utilisé pour les études impliquant des patients hospitalisés, à savoir le taux de réponse à l’antibiothérapie initiale sans modification. Une description attentive et complète des raisons du changement est également nécessaire. le résultat est le besoin de réhospitalisation Cependant, toutes les réadmissions ne doivent pas être considérées comme un échec de traitement empirique, et les raisons de réadmission à l’hôpital doivent être soigneusement rapportées et classées selon les catégories suivantes: admission pour cause d’infection, admission pour cause de toxicité ou admission pour une autre raison Une attention particulière doit être accordée à tout effet indésirable, même minime. La raison de garder un patient hospitalisé doit être évaluée par la même catégorisation. Pour les études comparant la prise en charge ambulatoire avec la prise en charge ambulatoire précoce décharge, un résultat directement lié à l’étude hyp l’hypothèse est appropriée; Dans cette situation, les conceptions d’équivalence sont jugées appropriées La principale question restante concernant la prise en charge ambulatoire de la neutropénie fébrile est sa sécurité par rapport aux soins hospitaliers conventionnels. La sécurité peut être évaluée par l’utilisation de complications médicales majeures comme mesure de résultat [- ], y compris les événements potentiellement mortels ou létaux Enfin, parce que la thérapie ambulatoire est conçue pour améliorer la qualité de vie des patients ainsi que pour réduire le coût du traitement de la neutropénie fébrile, une évaluation de ces paramètres est fortement recommandée dans les essais futurs évaluant la prise en charge ambulatoire de la neutropénie fébrile Bien que la rentabilité puisse être raisonnablement supposée pour les stratégies de traitement ambulatoire en toute sécurité comparé à la prise en charge hospitalière, le prix d’une journée hospitalière est très important. La plupart des hospitalisations pour neutropénie fébrile durée, et cela devrait coûter moins de p Cependant, il existe peu de données concrètes sur ce sujet et les coûts de surveillance à domicile, de visites à l’hôpital ou de visites chez le patient à domicile sont considérables effet. Les réadmissions possibles des patients peuvent réduire considérablement les économies de coûts associées. avec la thérapie ambulatoire Nous attendons avec intérêt de futures études qui évaluent ce problème

Conclusion

Idéalement, nous recommandons que tous les futurs essais impliquant des patients atteints de neutropénie fébrile, qu’ils soient hospitalisés ou ambulatoires, soient effectués conformément à ces directives. Il serait extrêmement utile que les organismes de réglementation du monde entier approuvent ces directives ou des directives similaires et, à l’avenir, exiger que les sociétés pharmaceutiques les utilisent pour concevoir et réaliser des essais avec de nouveaux médicaments antimicrobiens afin que leur produit soit accepté pour l’indication thérapeutique de «neutropénie fébrile»

Remerciements

Nous remercions le Dr Linda Elting M D Anderson Hospital et le Cancer Center, Houston, Texas pour son aide avec le développement du questionnaire initial Nous remercions Aileen Urchuk pour son aide à la préparation de l’article dans le manuscrit