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Pneumonie acquise en milieu hospitalier, pneumonie associée aux soins de santé, pneumonie associée au ventilateur et trachéobronchite associée au ventilateur: définitions et défis de la conception de l’essai

Les essais cliniques de la pneumonie nosocomiale peuvent inclure des patients atteints de pneumonie nosocomiale, de pneumonie associée à la ventilation et de pneumonie associée aux soins. Tous les participants à l’étude doivent répondre à une définition clinique d’infection et présenter une confirmation microbiologique de l’infection et son étiologie. Dans la conception d’un essai clinique, les patients traités dans l’unité de soins intensifs sont le meilleur groupe à cibler pour l’étude, y compris seulement ceux qui ont une pneumonie sévère, mais Tous les essais doivent inclure un protocole de contrôle des normes de soins, y compris le calendrier de la thérapie initiale, l’utilisation récente d’antibiotiques, les modèles locaux de microbiologie, la durée du traitement et l’utilisation de la pneumonie acquise. d’une stratégie thérapeutique de désescalade y ne sera pas nécessaire si l’étude d’un nouvel agent est plus active contre les agents pathogènes multirésistants que contre les comparateurs actuellement disponibles. Tout nouvel agent doit rencontrer un critère de non-infériorité pour la mortalité journalière, mais si la supériorité est un objectif de la conception de l’essai, être l’éradication microbiologique, le temps d’éradication microbiologique, la durée prolongée de la thérapie, la nécessité de modifier la thérapie initiale, et l’évaluation en série de la tension artérielle de l’oxygène à un ratio d’oxygène inspiré fractionnaire

Les patients atteints d’une infection respiratoire nosocomiale peuvent présenter une pneumonie parenchymateuse pulmonaire ou une trachéobronchite d’infection des voies respiratoires, et divers schémas de classification ont été élaborés qui peuvent être importants dans la sélection des populations de patients pour une étude dans des essais cliniques

Définitions

La définition CDC permet également la présence d’une consolidation radiographique ou d’une cavitation, en plus de la présence d’un infiltrat pulmonaire nouveau ou progressif. La définition CDC requiert également au moins le critère microbiologique suivant: résultat positif de l’hémoculture non positif, positif résultat d’une culture de liquide pleural, résultats positifs de culture quantitative d’échantillons de lavage broncho-alvéolaire BAL ou d’une brosse protégée,>% de bactéries intracellulaires sur une coloration de Gram du liquide BAL, ou évidence histologique de pneumonie En général, la confirmation microbiologique est basée sur des cultures quantitatives avec une numération bactérienne dépassant un seuil de diagnostic de & gt; × unités formatrices de colonies cfu / mL dans un échantillon de brosse protégé, & gt; cfu / mL ou × cfu / mL dans un échantillon de liquide BAL, et & lt; cfu / mL dans un échantillon d’aspiration endotrachéale Dans la pratique clinique, il n’est pas toujours possible de prélever un échantillon des voies respiratoires pour une culture quantitative en temps opportun et avant la fourmi. administration de l’ibiotique, et l’antibiothérapie peut réduire les numérations quantitatives de bactéries, en particulier si commencé dans le h précédent Pneumonie associée aux soins de santé HCAP a été inclus dans les plus récentes directives de la Société américaine de thoracologie et Infectious Disease Society of American pneumonia pneumonie qui se développe à l’intérieur ou à l’extérieur de l’hôpital en présence de facteurs de risque de MDR multirésistante en raison d’un contact préalable avec un milieu de soins Ces facteurs de risque comprennent l’hospitalisation des jours précédents, la résidence en maison de soins infirmiers, Des données récentes montrent que tous les patients atteints de HCAP ne sont pas à risque d’infection par des pathogènes MDR et que certains patients atteints de HCAP ont des agents pathogènes qui se chevauchent avec les pathogènes de la pneumonie acquis dans la communauté, alors que d’autres le font. non, en fonction de la présence de facteurs de risque spécifiques Trac associé au ventilateur heobronchite La VAT se réfère à un syndrome clinique similaire à la PAV, mais sans infiltrat radiographique Cette infection des voies respiratoires est fréquemment causée par des pathogènes gram-négatifs et gram-positifs MDR et est associée à une durée prolongée de ventilation mécanique, une durée de séjour plus longue en USI et une mortalité plus élevée en USI, comparée à la ventilation mécanique non compliquée par la VAT Certaines données indiquent que le traitement de la VAT, avec des antibiotiques intraveineux ou aérosolisés, peut empêcher certaines infections des patients de progresser vers la PVA la discussion est de suggérer la meilleure façon d’étudier HAP, il y a un mouvement aux États-Unis pour atteindre un taux de «zéro VAP» en utilisant des stratégies préventives simples impliquant un «paquet de ventilateur», sur la base de la croyance que VAP seulement se produit comme une erreur médicale En général, un faisceau de ventilation implique l’institution d’un groupe d’interventions pour les patients recevant une ventilation mécanique qui peut inclure interruption quotidienne de la sédation, évaluation quotidienne de la préparation au sevrage, maintien de la tête du lit à un degré élevé et assurance de l’utilisation de la prophylaxie pour la thrombose veineuse profonde et les saignements intestinaux Bien que de nombreux hôpitaux aient signalé atteindre cet objectif, les définitions de la pneumonie sont manipulées et que les hôpitaux américains peuvent signaler des taux faussement bas sous la pression des rapports publics Croire qu’un taux nul de VAP est largement et facilement réalisable mettra probablement fin à toute la recherche clinique dans VAP aux États-Unis. ÉtatsLors de la réalisation d’un essai clinique, il est nécessaire d’inscrire les patients après avoir établi un diagnostic clinique de pneumonie et de prélever un échantillon des voies respiratoires profondes pour établir un pathogène étiologique. L’un des outils permettant de définir cliniquement les HAP est l’infection pulmonaire clinique. Score CPIS C’est un outil qui a été développé à l’origine en notant chacun des critères sur une échelle de -, avec un score de ⩾ indiquant la présence d’une pneumonie Les critères utilisés dans le CPIS sont la fièvre, l’élévation du nombre de globules blancs, l’apparence purulente des sécrétions respiratoires, les résultats radiographiques et la croissance des pathogènes sur les voies respiratoires inférieures. été utilisé, en se concentrant souvent sur les critères présents au moment de l’évaluation initiale et, ainsi, en éliminant les résultats des cultures des voies respiratoires inférieures. Dans ce type d’approche, la sensibilité et la spécificité du CPIS peuvent être améliorées en utilisant une coloration de Gram. échantillon de brosse protégé ou échantillon BAL Une autre approche du diagnostic consiste à utiliser le marqueur sérum procalcitonine qui n’est pas approuvé à cette fin par la Food and Drug Administration en combinaison avec le CPIS Dans une étude, le CPIS était aussi sensible mais moins spécifique que la procalcitonine pour le diagnostic de la PAV, bien que la spécificité de l’ECIP puisse être améliorée si les résultats étaient combinés à une ocalcitonine

Comment stratifier les populations de patients pour la sélection d’un agent comparateur dans un essai clinique

Cela exigerait que les deux groupes de patients présentent le même risque d’infection par des agents pathogènes MDR, la même gravité de la maladie et le même risque de mortalité. Il ne sera peut-être pas préférable d’utiliser le même agent pathogène. présence d’une ventilation mécanique seule en tant que critère de stratification, car certains patients qui reçoivent une ventilation mécanique, par exemple un individu auparavant en bonne santé ou un patient présentant une infection précoce, présentent un faible risque de mortalité et d’infection due aux pathogènes MDR. la ventilation peut avoir un risque de mauvais résultats et d’infection par des pathogènes MDR. Ainsi, la stratification doit être basée sur la présence d’une maladie mortelle sous-jacente exclue de l’essai si elle est présente; un score APACHE de -, qui représente un groupe susceptible d’avoir une mortalité influencée par la thérapie; présence d’une pneumonie sévère telle que définie ci-dessus, à l’exception de la présence d’une ventilation mécanique et de l’admission aux soins intensifs en l’absence d’autres critères sévères; Les facteurs de risque d’agents pathogènes MDR comprennent la durée d’hospitalisation de ⩾ jours, l’antibiothérapie antérieure et la présence de plusieurs critères HCAP (hospitalisation récente, résidence en maison de retraite, hémodialyse ou hospitalisation). La mortalité attribuable à la PAV est plus élevée chez les patients médicaux que chez les patients chirurgicaux, et ces populations devraient peut-être être étudiées séparément Les essais ciblant certains pathogènes du MRD peuvent avoir une mortalité plus élevée que les essais ciblant d’autres organismes, et des études ont montré une mortalité plus élevée associée à la PAVV due au Psuedomonas aeruginosa et au Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, comparée à la PAV due à d’autres pathogènes La présence de bactériémie peut également affecter les résultats et les choix thérapeutiques. associée à la bactériémie P aeruginosa est augmentée si antibiotique combinaison En outre, la présence d’une bactériémie due à des organismes gram-négatifs MDR et à S. aureus résistant à la méthicilline peut nécessiter une plus longue durée de traitement, par rapport à une infection sans bactériémie. La sélection d’un agent de comparaison pour un essai avec un nouveau traitement. Dans les lignes directrices de l’American Thoracic Society et de l’Infectious Diseases Society of America sur la pneumonie nosocomiale, le choix de la thérapie était dicté par le moment de l’infection et la présence de facteurs de risque d’infection dus aux pathogènes MDR . La nécessité d’une ventilation mécanique seule ne permet pas de prédire la probabilité d’infection due aux pathogènes MDR Dans une étude de surveillance hospitalière, des données microbiologiques, des épisodes de PAV et des épisodes d’HAP ont été évalués Une infection à S aureus résistante à la méthicilline est survenue à la même fréquence chez les patients atteints de PAH et chez les pati Bien que les micro-organismes Gram négatif MDR soient plus fréquents chez les patients atteints de PVA que chez les patients atteints de HAP, près de% des patients atteints de HAP ont été infectés par des bacilles non entérobactériens De même, l’incidence des infections même si le patient était dans l’unité de soins intensifs L’infection précoce dans les premiers jours avait tendance à impliquer moins de pathogènes MDR que l’infection tardive, mais le temps seul ne semblait pas être le facteur le plus important influençant la bactériologie. comment incorporer les patients avec HCAP dans ces essais, sinon pour reconnaître – en particulier chez les patients atteints de PVA – que la présence de facteurs de risque pour HCAP expose le patient à un risque d’infection par des agents pathogènes MDR.Voici d’autres considérations dans la sélection des schémas antibiotiques pour nosocomiale. essais de pneumonie Si le patient a reçu un antibiotique au cours des semaines précédentes, il peut être nécessaire de traiter avec un agent dans un antibiotique différent. s, car l’utilisation répétée de la même classe d’agents peut entraîner une défaillance clinique due au choix de la résistance Une thérapie empirique initiale peut nécessiter une combinaison d’agents si des micro-organismes Gram négatif et Gram positif sont suspectés, car Le seul agent disponible est susceptible d’avoir un spectre suffisamment large pour être actif contre tous ces organismes et pour assurer la pertinence de la thérapie. Enfin, même si un traitement combiné est utilisé, les agents spécifiques sélectionnés peuvent varier d’une institution à l’autre Dans le cas des organismes gram-négatifs MDR, les recommandations actuelles recommandent l’utilisation d’un bêta-lactame antipseudomonale avec soit un aminoglycoside soit une quinolone. Cependant, dans une étude, l’ajout de ciprofloxacine à un bêta-lactame antipseudomonique a ajouté peu de couverture additionnelle, tandis que l’utilisation d’un amikacine était beaucoup plus efficace, reflétant le profil microbiologique de l’établissement dans lequel l’étude a été menée

Quelles sont les normes de diligence qui devraient être appliquées aux patients atteints de hacap et de vap dans un essai clinique

Pour s’assurer que les différences dans les résultats observés dans les essais cliniques sont liées à la thérapie, un certain nombre de pratiques dans la prestation des soins devraient être standardisées. Les antibiotiques doivent être administrés en temps opportun pour tous les patients, dès que la suspicion de pneumonie est présente. le diagnostic confirmé C’est un problème particulier si la pneumonie est compliquée par une septicémie systémique, car dans ce contexte clinique, la mortalité augmente de% pour chaque heure en retard d’administration antibiotique au cours de la première h. pour permettre une dose unique d’un «agent de maintien» pour la thérapie avant l’inscription à un essai clinique En outre, l’administration d’antibiotique devrait être optimisée pour le comparateur et l’agent de recherche, fournissant la dose habituellement recommandée appropriée pour être efficace en présence de un pathogène MDR Cela peut nécessiter l’administration d’un agent de destruction dépendant du temps tel qu’un carbapénème ou autre ta-lactame par perfusion prolongée ou continue, et les agents de destruction dépendants de la concentration aminoglycosides et quinolones sont mieux administrés une fois par jour. Les antibiotiques comparateurs doivent être sélectionnés sur la base des principes susmentionnés, et le non-respect de ces principes conduit à une mortalité accrue. Une adhésion élevée à un protocole normalisé de PVA a réduit la durée de la ventilation mécanique et la durée du séjour à l’hôpital Les cas de non-observance comprenaient le non-respect des antécédents d’antibiotiques, l’administration tardive du traitement, des tests diagnostiques insuffisants et l’utilisation inappropriée. La plupart des patients atteints de PVA ont des jours de traitement aussi efficaces que des jours, si la thérapie empirique initiale est appropriée, bien qu’il n’y ait pas de données fiables sur la durée optimale du traitement contre l’infection. causée par P aeruginosa Les patients atteints de pneumonie à S aureus peuvent avoir besoin d’une longe r la durée du traitement, surtout si la bactériémie est présente, mais pour une infection non bactériémique, de courtes durées de traitement ont été efficaces. Ainsi, les essais devraient être conçus pour une durée effective minimale – jours, avec une plus longue durée en cas de non réponse; cependant, un tel traitement prolongé devrait être considéré comme un échec clinique, si soutenu par des observations de manque de réponse clinique Enfin, il est nécessaire de désamorcer la thérapie dans les deux bras de l’étude Cela signifie que, après que les données cliniques et microbiologiques soient disponibles , il peut être possible de réduire le spectre thérapeutique ou de réduire le nombre d’antibiotiques utilisés Plusieurs études ont montré que si le patient a une bonne réponse clinique au traitement initial et que les cultures des voies respiratoires inférieures montrent un organisme sensible à la thérapie initiale , il est possible de changer les antibiotiques pour le régime le plus simple qui est actif contre le pathogène étiologique, habituellement par jour de traitement La désescalade peut être plus facile à faire si un agent pathogène spécifique est identifié et si la thérapie initiale est appropriée. cela a été fait dans ces conditions, certaines études ont rapporté une mortalité réduite, comparée à une gestion sans désescalade Pour réaliser la désescalade un échantillon des voies respiratoires inférieures doit être prélevé avant le début du traitement, mais un taux élevé de désescalade peut être atteint, que l’échantillon soit prélevé par bronchoscopie ou par aspiration trachéale fongicide. Toute étude expérimentale devrait inclure une stratégie pour ce faire. type de modification du traitement pour tous les patients, car en l’absence d’un protocole spécifique pour le faire, la désescalade est faite% <% du temps, comparé aux taux% quand cela est fait par protocole

Les procès de PVA devraient-ils toujours être aveuglés?

Bien que l’aveugle soit souhaitable dans un essai clinique, il peut y avoir des situations où l’étude de la PVA ne peut ou ne doit pas être aveuglée. L’un des plus grands défis du développement de nouveaux médicaments est de trouver des agents actifs contre les pathogènes MDR. Ces traitements sont souvent inefficaces par les thérapies actuellement disponibles et l’absence de traitement approprié de ces infections est un facteur majeur de mortalité associée à la PAV. Si un essai est conçu pour évaluer un nouvel agent actif contre les agents pathogènes Il est très difficile de réaliser une étude en aveugle, en particulier si les organismes suspects sont communément résistants à toutes les thérapies disponibles ou à la plupart des traitements disponibles. L’une des recommandations de la FDA est que l’agent expérimental et l’agent de comparaison les organismes causant la pneumonie Cependant, cela peut ne pas être possible si les patients ont un pathogène MDR Si de tels organismes sont présents et que l’essai est en aveugle, un patient avec un organisme résistant au comparateur mais sensible à l’agent expérimental peut être éthiquement exclu de l’étude. Sinon, la seule façon de procéder serait de poursuivre le traitement. avec un agent de comparaison potentiellement inefficace, à condition qu’il n’y ait pas de signe évident d’échec clinique; cependant, cela peut mettre le patient à risque d’un mauvais résultat Si seuls les patients infectés par des agents pathogènes sensibles aux deux schémas thérapeutiques sont autorisés à rester dans l’étude, parce que l’essai est en aveugle, seule une sous-population de patients sera étudiée. Une approche alternative serait de permettre à l’étude d’être non-aveugle, avec le régime de comparaison ajusté sur la base des données de culture et le point final défini objectivement assez pour obtenir la non-infériorité mais pas la supériorité d’un agent antimicrobien plus actif. des données significatives d’un tel plan d’étude

QU’EST-CE QUE LE POINT FINAL DEVRAIT ÊTRE MESURÉ DANS UN PROCÈS CLINIQUE?

Les critères principaux potentiels pour un essai clinique de PVA pourraient être la mortalité en jours, la durée du séjour en USI et à l’hôpital, la nécessité de modifier la thérapie antimicrobienne initiale en raison d’une mauvaise réponse clinique, la durée de la ventilation mécanique, les coûts, jours, l’éradication microbiologique, la durée du traitement, ou l’amélioration des paramètres cliniques, tels que le CPIS ou l’un des composants du CPIS En termes pratiques, pour un essai de non-infériorité, la moralité est probablement le meilleur que, même avec la thérapie, la PAV a une certaine mortalité attribuable, en particulier pour les patients médicaux plutôt que chirurgicaux, bien que l’importance de cette mortalité dépende de la pertinence de la thérapie empirique initiale Dans une revue systématique des études de cohorte n’a pas montré de surmortalité de la PAV, et dans l’autre, la mortalité attribuable était de% -% Dans l’ensemble, l’odds ratio de mortalité associé à la PAV Cependant, il est important de reconnaître que cette mortalité attribuable s’est produite lorsque tous les patients atteints de PAV ont été traités avec des antibiotiques, et vraisemblablement, les patients non traités auraient eu un impact encore plus élevé de La PAV sur la mortalité Ainsi, dans un essai clinique, si un nouvel agent n’est pas aussi efficace que les comparateurs disponibles, il n’y aurait pas de mortalité équivalente par jour Si la conception d’une étude est la supériorité, il est peu probable qu’un nouvel agent surpasse Le meilleur comparateur disponible avec l’utilisation de la mortalité comme critère de jugement, sauf si le nouvel agent est actif contre le pathogène étiologique et le comparateur n’est pas le cas. supériorité La durée du séjour à l’hôpital est toutefois une cible difficile, car elle doit être normalisée pour le temps passé à l’hôpital avant Le début de la pneumonie L’éradication microbiologique et le délai d’éradication pourraient être des points finaux s’ils sont examinés en série avec une culture quantitative ou semi-quantitative réalisée au début du traitement et avec une culture d’échantillons de suivi généralement prélevés les jours suivants. Il a été démontré que l’absence d’éradication de l’organisme est associée à une augmentation de la mortalité Un autre critère de supériorité pourrait être la nécessité de poursuivre le traitement au-delà d’une durée prédéfinie ou la nécessité de modifier le traitement initial en raison d’une mauvaise réponse clinique. le CPIS améliore peut-être aussi un point secondaire efficace, mais des études ont montré que cela peut être plus compliqué que nécessaire et que des mesures sériées de la tension artérielle d’oxygénation oxygénation au ratio d’oxygène inspiré fractionnaire seraient un paramètre approprié à utiliser. , le rapport oxygène oxygéné fractionnel / oxygène fractionnaire a augmenté rapidement chez les patients en rapport avec la thérapie et chez ceux qui recevaient un traitement approprié, mais pas chez ceux qui présentaient un échec clinique ou recevaient un traitement inapproprié

Conclusions

Dans la conduite d’une étude clinique de la pneumonie nosocomiale, les patients doivent répondre à la définition clinique de l’infection et avoir une confirmation microbiologique de l’infection et de son étiologie, avec un échantillon bronchoscopique ou trachéal qui est cultivé quantitativement ou semi-quantitativement léger, modéré Si l’essai doit refléter la pratique clinique et être pratique à mener, insister sur le fait que tous les patients ont des cultures quantitatives bronchoscopiques ne serait pas pratique. Les patients traités dans l’USI devraient idéalement être le groupe d’étude cible, incluant seulement avec une pneumonie sévère, permettant à ceux qui ont la PAV et la PAD d’être inscrits, à condition que l’infection soit sévère et excluant les patients ayant la VAT En plus d’enrôler uniquement les patients atteints de pneumonie sévère, les patients ont les mêmes facteurs de risque d’infection par des pathogènes MDR présents ou absents conception de l’essai, un protocole devrait être développé pour contrôler les normes de soins, y compris le calendrier de la thérapie initiale, la prise en compte de l’utilisation des antibiotiques avant le début de la pneumonie, la connaissance de la microbiologie locale, la durée du traitement et l’utilisation d’une stratégie après que les données de culture deviennent disponibles Une attention particulière devrait être accordée à l’insu d’un essai, particulièrement en étudiant un nouvel agent plus actif contre les agents pathogènes MDR que les comparateurs actuellement disponibles. Enfin, les points d’extrémité primaires et secondaires doivent être soigneusement choisis. l’agent rencontre un point final de non-infériorité pour la mortalité journalière; Cependant, si la supériorité est un objectif de la conception de l’essai, l’accent doit être mis sur des critères tels que l’éradication microbiologique, la durée prolongée du traitement, la nécessité de modifier la thérapie initiale et l’évaluation en série de la tension artérielle.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels MSN a reçu des honoraires et / ou des revenus de consultation de Bayer, Ceragenix, Merck, Ortho-McNiel, Pfizer, parrainage TheravanceSupplement Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Atelier sur les questions de conception des essais cliniques pour antibactériens Médicaments contre la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée », parrainé par la Food and Drug Administration des États-Unis, la American Infectious Diseases Society, l’American College of Chest Physicians, la American Thoracic Society et la Society of Critical Care Medicine. la recherche pharmaceutique et les fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals et Forest Pharmaceuticals