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Microangiopathie thrombotique chez les patients atteints d’un syndrome d’immunodéficience acquise avant et pendant l’ère de l’introduction de la thérapie antirétrovirale hautement active

L’incidence de la TMA de la microangiopathie thrombotique a été évaluée rétrospectivement dans une cohorte de patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) qui ont été observés de janvier à décembre avant l’ère du traitement antirétroviral hautement actif [HAART] et dont l’incidence a été évaluée prospectivement. Période de janvier à décembre pendant la période HAART Dix-sept cas ont été rapportés dans la première cohorte% Le risque accru de développer TMA était statistiquement significatif chez les patients atteints de cryptosporidiose ou de cancer lié au SIDA mais pas chez ceux avec d’autres maladies. ont été observées pendant le suivi TMA est associée aux conditions observées dans les phases avancées de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine La disparition de la TMA au cours de l’ère HAART peut s’expliquer par le faible pourcentage de patients ou cryptosporidiose ou qui ont subi plusieurs cours de ch émothérapie pour le traitement du cancer

La microangiopathie thrombotique La TMA est un syndrome clinique caractérisé par une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie, une thrombose microvasculaire et un dysfonctionnement multiviscéral. Dans le spectre clinique du TMA, le purpura thrombocytopénique thrombotique TTP est associé à des symptômes allant jusqu’à de la fièvre, des anomalies neurologiques, l’anémie, la thrombocytopénie, et l’insuffisance rénale, dont tous sauf l’atteinte cérébrale se produisent également chez les patients atteints du syndrome hémolytique et urémique HUS Bien que la pathogenèse de la TMA soit encore incertaine, les dommages endothéliaux systémiques sont considérés comme un facteur important dans le processus microangiopathique. , les endotoxines bactériennes, les anticorps, les immunocomplexes et certains médicaments sont toxiques pour les cellules endothéliales et sont considérés comme essentiels dans la pathogenèse de la maladie TMA est une complication possible de l’infection par le VIH , et cette association a été rapportée pour représenter jusqu’à% des cas de TMA qui impliquent une hospitalisation N o des informations sont actuellement disponibles concernant la prévalence de l’AGT chez les patients atteints du SIDA, et il n’y a aucun rapport concernant l’effet de HAART sur le début ou l’évolution de la maladie; De plus, le rôle des maladies sous-jacentes et des facteurs épidémiologiques dans le risque de développer l’AGT reste incertain. Le but de notre étude était d’évaluer l’incidence de l’AGT dans une cohorte rétrospective de patients sidéens ayant fréquenté notre institut avant l’introduction de la multithérapie. – et dans une cohorte prospective de patients atteints du SIDA recrutés après l’introduction du traitement antirétroviral dans la pratique clinique – Nous avons également évalué les caractéristiques, le traitement administré et les résultats pour les patients atteints de TMA et le risque de développer l’histoire et les altérations pathologiques des reins révélées par immunohistochimie et microscopie électronique

Patients et méthodes

Patients Dans l’étude rétrospective, nous avons évalué une série consécutive de patients diagnostiqués du SIDA à l’Institut des Maladies Infectieuses et de Médecine Tropicale de l’Université de Milan Milan, en Italie, de janvier à décembre. Le SIDA qui a été traité dans notre institution pendant la période de janvier à décembre Jusqu’au, le diagnostic du SIDA a été fait conformément aux critères des Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies ; La base de données normalisée de l’institut contient les données suivantes: antécédents cliniques complets, y compris les dossiers d’autopsie, lorsqu’ils sont disponibles, données démographiques et de laboratoire, y compris les numérations globulaires complètes, les taux d’azote uréique sanguin [BUN], créatinine sérique, lactate déshydrogénase [LDH], bilirubine et haptoglobine; les temps de coagulation du sang; les résultats d’analyse d’urine; Nombre de lymphocytes T CD; Taux d’antigène du VIH ou charge de VIH; et les données concernant l’antigénémie du cytomégalovirus [CMV] et la virémie [déterminées par l’utilisation de l’essai sur fiole p], les résultats des tests sur les échantillons de selles pour les bactéries et les parasites, et les résultats des examens pathologiques disponibles. les dossiers ont été examinés rétrospectivement dans la cohorte pré-HAART ou activement étudiés dans la cohorte dans le but d’identifier les cas qui répondaient aux critères cliniques suivants pour un diagnostic de TMA: l’anémie hémolytique une réduction rapide du taux d’hémoglobine à & lt; g / dL, avec un très faible taux d’haptoglobine [& lt; mg / dL], la présence d’un grand nombre de schizocytes dans les frottis sanguins périphériques et un résultat négatif au test de Coombs; thrombocytopénie sévère aiguë, &numération plaquettaire / mm, avec ou sans purpura et avec des temps de coagulation sanguins normaux chez les sujets ayant des numérations plaquettaires antérieures de & gt; plaquettes / mm; température de & gt; ° C; plus la dysfonction rénale aiguë définie comme un niveau de créatinine sérique de & gt; mg / dL et / ou un niveau BUN de & gt; implication mg / dL et / ou SNC, révélée par l’apparition soudaine de symptômes neurologiques céphalée, confusion ou désorientation La TTP était définie comme une TMA avec un purpura et un dysfonctionnement neurologique sans rapport avec la gravité de l’insuffisance rénale; Le SHU était défini comme une AMT avec insuffisance rénale significative et peu ou pas de purpura ou d’anomalies neurologiques. Le protocole thérapeutique pour l’AMT dans notre institut consistait en l’administration de grands volumes de dose de charge de plasma frais congelé, – mL / kg, suivi d’une dose quotidienne de – mL / kg et la gestion de l’anémie par transfusions sanguines et l’insuffisance rénale par hémodialyse, si nécessaire Depuis, la plasmaphérèse a été adoptée comme traitement standard des thérapies d’appoint héparine,, -, U qd; acide acétylsalicylique, – mg qd; γ-globuline, mg / kg qd; La rémission a été définie comme la normalisation des numérations plaquettaires constatée à ⩾ examens de contrôle hebdomadaires consécutifs, une amélioration de l’anémie et la résolution de l’insuffisance rénale et / ou des événements neurologiques aigus. Dix coupes provenant de prélèvements rénaux et / ou d’autopsies ont été traitées en microscopie optique au moyen d’hématoxyline-éosine, d’acide périodique-Schiff et de coloration au trichrome acide fucsin-orange. Des examens ultrastructuraux ont été réalisés pour des zones choisies de tissus rénaux traités par paraffine. Échantillons incorporés L’analyse immunochimique a été réalisée par l’utilisation d’anti-CMV de souris:; Dako et protéine de base du VIH anti-p:; Dako Les sections ont été prétraitées au moyen d’une digestion protéolytique de type pronase XIV mg / ml pendant min à ° C; Sigma ou chauffage dans un four à micro-ondes deux fois pour min à W dans du tampon citrate M, pour identifier les antigènes CMV et HIV. Double immunoperoxydase indirecte a été utilisée, avec une base sans -diaminobenzidine comme chromogèneAnalyse statistique Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS , version SPSS La signification statistique des différences entre les groupes pour toutes les variables a été calculée à l’aide du test exact de Fisher. Le risque relatif brut et le pourcentage de CI ont été calculés à partir des coefficients de régression logistique.

Résultats

Incidence, corrélations du risque et résultats de l’AMT L’enquête rétrospective a porté sur des patients atteints du SIDA et l’enquête longitudinale sur des patients atteints de SIDA. Aucun des patients de la cohorte rétrospective n’a reçu de multithérapie, alors que les patients de la cohorte prospective ont reçu un traitement antirétroviral. mois pendant la période d’étude

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des cohortes étudiéesTable View largeDownload slideCaractéristiques des cohortes étudiéesDans l’enquête rétrospective, les patients hommes et femmes avaient des cas répondant aux critères de TMA, pour une incidence cumulée de%; aucun des patients de l’étude longitudinale n’a présenté de signes ou symptômes de TMA Comme, selon le test,, les événements étaient attendus dans la cohorte prospective, la différence entre les cohortes était statistiquement significative P =; déterminé au moyen du test exact de Fisher Tous les cas de TMA dans la cohorte rétrospective ont été diagnostiqués alors que le patient était vivant L’âge médian des patients atteints de TMA était de plusieurs années; le nombre médian de cellules T CD était de cellules / μL gamme, – cellules / μL, et les patients testés systématiquement positifs pour l’antigénémie du VIH Dix patients étaient des homosexuels, étaient des consommateurs d’héroïne d’injection qui étaient également des inhalateurs de cocaïne, et étaient hétérosexuels. était de% parmi les patients homosexuels des patients,% parmi les patients hétérosexuels de, et% parmi les injecteurs d’héroïne de Il y avait un risque significativement plus élevé de développer TMA chez les hommes homosexuels OU; % CI, -; Le TMA présenté sous forme de SHU chez les patients et de TTP chez les patients Les maladies définissant le SIDA qui ont précédé l’apparition du SHU étaient les cas de sarcome de Kaposi, les cas de cryptosporidiose, les lymphomes non hodgkiniens LNH; cas, tuberculose pulmonaire TB; Des cas de cryptosporidiose et de colite à CMV Parmi les patients ayant présenté un TTP, un a été atteint de sarcome de Kaposi, de sarcome de Kaposi et de cryptosporidiose et de cryptosporidiose. Le délai médian entre le diagnostic du SIDA et le début de la TMA était de plusieurs mois. la base des maladies de l’index du sida, à savoir la division du dossier selon la première manifestation clinique du SIDA manifeste, la prévalence de TMA était de% de patients parmi les sujets avec cryptosporidiose,% de sujets atteints de TB pulmonaire,% de LNH, et% de patients parmi les sujets atteints de sarcome de Kaposi Il n’y avait aucun cas de TMA parmi les patients avec d’autres maladies indexées Le risque de développer TMA était significativement plus élevé chez les patients atteints de cryptosporidiose OU; % CI, -; P & lt; et parmi ceux avec des cancers liés au SIDA OU; % CI, -; P & lt; Parmi les patients atteints de tumeurs liées au SIDA, certains recevaient un traitement antinéoplasique systémique au moment du déclenchement de l’AGT: les patients atteints de sarcome de Kaposi recevaient de la bléomycine et de l’étoposide, et les patients atteints de LNH recevaient le CHOP. traitement par cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone TMA a été constamment observé au cours du premier cycle de CHOP mais jamais avant le troisième cycle de bléomycine et étoposide. Les principaux résultats des tests de laboratoire de routine effectués avant et au début de la TMA sont présentés dans le tableau. avait une diminution rapide de la concentration en hémoglobine et du nombre de plaquettes; ces diminutions étaient associées à une augmentation des taux de LDH, d’azote uréique et de créatinine sérique, ainsi qu’aux taux de réticulocytes et de schizocytes. Au moment du diagnostic d’AMT, les taux de bilirubine étaient invariablement élevés et les taux d’haptoglobine étaient & lt; mg / dL médiane, mg / dL Tous les patients atteints de SHU ont présenté une macrohématurie ou une microhématurie et une protéinurie. Les paramètres de coagulation, tels que le temps de prothrombine, le temps de thromboplastine partielle, les dimères D et le fibrinogène, étaient normaux chez tous les patients cachexie. pour la détection de CMV ont été effectuées pour les patients, mais l’infection à CMV n’a été trouvée chez le patient avec la colite CMV

Tableau View largeDownload slide Paramètres de laboratoire avant et au début de la microangiopathie thrombotique TMATable View largeTélécharger les paramètres de laboratoire avant et au début de la microangiopathie thrombotique TMAAll des patients avait de la fièvre diarrhée aqueuse persistante a été observée chez les patients présentant des infections opportunistes entériques documentées et Chez les patients atteints de sarcome de Kaposi Quatorze patients ont reçu un traitement standard avec des perfusions de plasma frais congelé en plus des corticostéroïdes n =, de l’acide acétylsalicique n =, de l’héparine n = ou de la γ-globuline intraveineuse à forte dose n =; patients ont été traités par plasmaphérèse, et le patient, qui est décédé après le début de l’AMT, n’a pas reçu de traitement. Trois patients ont eu besoin d’hémodialyse Malgré la réception du traitement, les patients atteints de SHU et de PTT sont décédés dans un délai médian de plusieurs jours. amélioration marquée des signes et des symptômes L’hémorragie était la principale cause de décès chez les patients atteints de PTT développé une hémorragie intracrânienne mortelle, et l’autre développé des hémorragies gastro-intestinales, et l’insuffisance rénale était la principale cause dans l’autre contrôle de l’hémolyse, une numération plaquettaire normale, Une amélioration de la fonction rénale a été obtenue par un patient traité par plasmaphérèse et par des patients traités avec du plasma frais congeléHistologique et microscopie électronique Les résultats anatomopathologiques étaient disponibles chez les patients présentant une table TMA Des échantillons de biopsie rénale obtenus au moment de l’apparition du SHU étaient disponibles pour les patients patients et dans les deux cas, histologique L’examen a révélé une thrombose artériolaire et des modifications glomérulaires caractérisées par la rétraction des touffes glomérulaires et un épaississement et un plissement marqués de la paroi capillaire. Bien que le patient présentait encore des signes cliniques et biologiques de SHU au moment du décès, l’autopsie n’a révélé aucun anomalies artériolaires, bien qu’il y ait eu des signes histologiques de néphropathie au VIH caractérisée par une hyperplasie mésangiale et une glomérulosclérose segmentaire focale. Un examen d’autopsie n’a pas été effectué chez le patient.

Caractéristiques de patients atteints de microangiopathie thrombotique TMAA Parmi les patients atteints de SHU décédés d’insuffisance rénale et pour lesquels les résultats de l’autopsie étaient disponibles, des changements glomérulaires ont été observés, notamment une augmentation de la taille du mésangium. patients -, un épaississement des patients des membranes basales et, développement de patients sous-endothéliaux patients, et, et le développement double aspects du patient Un patient patient avait également des thrombus endoluminaux Chez les patients et, qui avaient LNH, la structure rénale a été entièrement détruite par mononucléaires néoplasiques infiltrats cellulairesLes examens d’autopsie des patients et, qui sont morts après la résolution du SHU, ont révélé des altérations spécifiques glomérules sclérotiques et des artères rénales calcifications Les autopsies rénales des patients atteints de PTT qui sont morts patients – n’a révélé aucun canal artériolaire ou glomérulaire significative Les résultats des tests immunohistochimiques pour les antigènes du CMV et du VIH étaient négatifs pour tous les échantillons de biopsie rénale et d’autopsie testés

Discussion

sis, modifications sclérodermiques des mains et lésions endothéliales Il est également intéressant de noter que la majorité de nos patients traités par la bléomycine ont développé une AGT après avoir reçu plusieurs cycles de traitement par la bléomycine, suggérant que des expositions multiples sont nécessaires pour provoquer la toxicité. effet capable de déclencher les processus microangiopathiques Un certain nombre de cas de TMA chez l’adulte ont été associés à la diarrhée, sans qu’il y ait eu d’infection à Escherichia coli producteur de vérotoxine Le principal agent causal de la diarrhée chez nos patients atteints de TMA était Cryptosporidium parvum; Deux auteurs ont signalé des cas de TMA associés à l’inhalation de cocaïne Les mécanismes possibles impliqués dans la TMA induite par la cocaïne comprennent la lésion endothéliale, la vasoconstriction et / ou la vasodilatation avec facultés affaiblies, la procoagulation l’activité antiplaquettaire chez nos patients atteints de tuberculose pulmonaire, Bien que l’abus d’ocaïne plutôt que la TB ait été un facteur déclenchant de l’AMT D’intérêt, les seuls cas de TMA observés chez les patients infectés par le VIH sans signe manifeste de SIDA ont été diagnostiqués chez les consommateurs d’héroïne qui étaient également cocaïne. On a également émis l’hypothèse que le VIH lui-même pourrait jouer un rôle causal dans ce syndrome En particulier, la détection de l’antigène p viral dans les cellules endothéliales suggère que le VIH pourrait exercer un rôle pathogène allant d’un effet cytopathogène direct à altération de l’endothélium La fréquence relativement faible de ce syndrome chez les patients atteints du SIDA n’exclut pas le rôle du VIH en soi dans l’induction du TMA, mais les études pathologiques des reins de nos patients ont révélé la présence de néphropathie associée au VIH. un seul patient, et l’antigène p n’a jamais été retrouvé dans les cellules rénales. Depuis le début de l’ère HAART, aucun cas de TMA n’a été observé chez nos patients atteints du SIDA. En outre, les cas récemment rapportés ont été anecdotiques et observés chez les patients non traités Les raisons peuvent être le faible pourcentage de patients atteints d’une maladie avancée et la diminution de la durée du déplétion des CDT, avec un risque plus faible de développement opportuniste. Dans notre cohorte, le nombre de patients avec cryptosporidiose ou, dans une moindre mesure, avec le sarcome de Kaposi des affections plus fréquemment associées à la TMA a significativement diminué dans notre cohorte, et l’augmentation relative du nombre de cas De plus, la bléomycine n’a pas été incluse dans le traitement de première ligne de la majorité de nos patients atteints de sarcome de Kaposi: la multithérapie permet non seulement de raccourcir les cycles de chimiothérapie, mais elle est en fait suffisante guérir le sarcome de Kaposi sans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques Prises ensemble, ces considérations peuvent facilement expliquer le disparition de cette affection depuis l’introduction de patients HAARTIn VIH-négatifs, un diagnostic précoce et une approche thérapeutique agressive peuvent réduire le taux élevé de mortalité de la TMA Les patients sans symptômes antérieurs liés au VIH répondent aussi bien à un traitement adéquat [-,] Au contraire, les résultats chez les patients atteints du SIDA sont souvent médiocres, malgré l’administration du traitement, et sont liés à la gravité de la maladie sous-jacente [,,,] Notre étude confirme le taux de mortalité élevé. L’échange plasmatique est le traitement de choix pour les adultes atteints d’AMT mais, bien qu’il induise une rémission hématologique, il n’est pas clair si le traitement plasmatique a également un effet sur la fonction rénale. Biopsies rénales après perfusions plasmatiques les enfants avec HUS ont montré la résolution des anomalies rénales Les résultats rénaux pathologiques typiques dans TMA, tels que la thrombose artériolaire, la rétraction de tuf glomérulaire ts, et un épaississement et un plissement marqués de la paroi capillaire, étaient présents dans les spécimens de biopsie rénale de nos patients au début du SHU et dans l’échantillon postmortem du patient décédé avant le début du traitement, mais ils étaient absents des échantillons de tissus postmortem obtenus. Les signes ou symptômes liés au SHU ont persisté chez la majorité des patients, et l’insuffisance rénale n’a pu être expliquée qu’en partie par la vaste gamme d’anomalies rénales révélées à l’autopsie. Néanmoins, un diagnostic et un traitement opportuns sont utiles pour limiter l’insuffisance rénale et l’obtention de meilleurs résultats L’AMT est une urgence médicale potentiellement mortelle Son incidence chez les patients atteints du SIDA est relativement faible, et il est concevable que les traitements antirétroviraux combinés réduisent significativement le risque de son développement. chimiothérapie anticancéreuse doit encore être prise en compte chez les patients atteints tumeurs ed