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Impact de l’infection par le virus de l’hépatite B sur la réponse du virus de l’immunodéficience humaine au traitement antirétroviral au Nigeria

Contexte Comme le traitement antirétroviral hautement actif est introduit dans les régions du monde où l’infection par le virus de l’hépatite B est fortement endémique, il est important de déterminer l’influence du VHB sur les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine. Les patients infectés par le VIH à Jos, au Nigéria, qui ont initié un traitement anti-hépatite B ont été comparés entre les personnes infectées par le VIH et celles infectées par le VIH noueux. Co-infection par le VHB en utilisant des méthodes univariées Les analyses de régression ont été utilisées pour déterminer si le statut HBeAg ou l’ADN du VHB à l’initiation du TAR étaient associés aux paramètres VIH initiaux ou à la réponse ART. Résultats Le nombre médian de CDT des participants avec co-infection VIH-VHB était comparé aux cellules / ml pour les participants ayant une monoinfection du VIH à l’initiation du traitement antirétroviral P & lt; Les participants ayant une co-infection VIH-VHB avaient également des charges de VIH plus élevées que les patients avec monoinfection VIH vs logcopies / mL; p = Un ADN HBV plus élevé et des taux d’HBeAg détectables étaient indépendamment associés à des numérations CDT plus faibles à l’initiation du TAR, mais pas à des charges VIH plus élevées Dans un modèle multivariable, les patients HBeAg positifs étaient moins susceptibles que les patients HBeAg négatifs de supprimer la réplication du VIH. / odds ratio / mL, P = à semaines, mais ils ont eu des augmentations CDT similaires À semaines, il n’y avait pas d’effet significatif de l’état de l’AgHBe sur la réponse ART. Conclusions Chez les Nigériens infectés par le VIH, la co-infection par le VHB, en particulier chez ceux ayant des taux élevés de réplication du VHB. Nombre de CDT à l’initiation du TAR, indépendant du taux d’ARN VIH Les patients positifs pour l’AgHBe ont une réponse virologique plus lente à l’ART que les patients AgHBe négatifs. Un travail supplémentaire est nécessaire pour comprendre les effets du VHB sur les cellules CDT.

Le plan d’urgence du Président pour la lutte contre le SIDA Le PEPFAR a fourni une thérapie contre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine dans les régions du monde en développement où l’épidémie de VIH augmente et le coût de la thérapie antirétrovirale est prohibitif. Le virus de l’hépatite B chronique L’infection par le VHB est une telle comorbidité, car de nombreuses régions où l’infection par le VHB est fortement endémique se chevauchent avec les régions où les taux d’infection par le VIH sont élevés. ces pays, il est important de comprendre les effets du VHB sur la maladie du VIH et sur la réponse aux études ARTIn menées dans les zones où le TAR a été disponible pour & gt; décennie, comme ceux d’Amérique du Nord et d’Europe, l’infection par le VHB n’a pas d’impact statistiquement significatif sur la réponse à court terme ou à long terme aux traitements antirétroviraux ; Cependant, au Nigéria, un pays où la prévalence du VHB et de l’infection par le VIH est élevée, la co-infection par le VHB survient chez% -% des individus infectés par le VIH. Les facteurs associés à la mortalité chez les patients nigérians recevant un traitement antirétroviral comprennent: la tuberculose, le nombre de cellules CDT & lt; cellules / mL à l’initiation de la TAR, sexe masculin, âge & lt; Le programme national antirétroviral nigérian a débuté et le financement du PEPFAR pour les soins et le traitement du VIH / SIDA a débuté en septembre. Avec le soutien du Fonds mondial et de la Fondation Clinton, des patients éligibles avaient commencé un traitement antirétroviral au Nigéria. Étant donné le niveau élevé d’endémicité du VHB au Nigéria, nous avons étudié les participants inscrits dans l’un des plus grands sites de TAR du pays. , l’hôpital d’enseignement de l’Université Jos JUTH, pour déterminer si l’infection par le VHB influence la maladie à VIH ou la réponse précoce à la TAR chez des patients naïfs antirétroviraux auparavant

Patients et méthodes

Les participants au programme APIN / Harvard PEPFAR fournissent gratuitement des antirétroviraux aux patients infectés par le VIH au Nigéria Les patients inscrits au programme sont traités conformément aux lignes directrices nationales du TAR nigérian et aux normes internationales. stavudine ou zidovudine, lamivudine, plus éfavirenz ou névirapine Plus récemment, Truvada ténofovir plus emtracitabine a été recommandé comme traitement de première intention au Nigéria, en particulier pour les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B. Cependant, cette étude a été réalisée avant la disponibilité du ténofovir. Dans cette étude, nous avons inclus des participants dont les résultats d’analyse étaient négatifs pour les anticorps anti-hépatite C, qui avaient débuté un traitement antirétroviral d’octobre à juin et qui avaient eu un minimum de mois de suivi. pendant le traitement antirétroviral Les patients ont été suivis prospectivement à partir de leur traitement antirétroviral Une visite a été définie comme la visite de référence jusqu’à des semaines de traitement ou jusqu’à la fin du suivi, selon la première éventualité. Un participant a été déclaré infecté par le VHB si ses résultats étaient positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B Tous les autres participants ont été définis comme HBV négatif. Tous les participants infectés par le VHB ont été évalués pour l’antigène HBeAg, l’anticorps contre l’HBeAg anti-HBe et l’ADN du VHB au début de l’étude, le taux de VIH, le nombre de CDT et le taux d’ALAT transaminase. déterminé au départ, une semaine après le début de l’ART et une semaine après le début du TAR. L’hépatotoxicité était définie par des valeurs d’ALT de ⩾ fois supérieures à la limite supérieure de l’ULN normale pour les sites APIN Plus / Harvard PEPFAR ou ⩾ Les valeurs de l’ALT initiales étaient supérieures à celles de l’ULN. Les patients ont été recrutés pour la participation et inscrits au programme ART après un consentement éclairé écrit, qui a fait l’objet d’un examen éthique par l’établissement. Les comités d’évaluation de JUTH, de l’école de santé publique de Harvard et de l’université Johns Hopkins ont testé le test HBsAg en utilisant un immunodosage enzymatique EIA Monolisa HBsAg Ultra; Les niveaux d’ADN de HBV Bio-Rad ont été déterminés en utilisant le moniteur Cobas Amplicor HBV, version Roche Diagnostics, qui a une limite inférieure de détection de IU / mL et une limite supérieure de × IU / mL. Tous les échantillons supérieurs à la limite supérieure ont été dilués quantifier l’ADN du VHB L’anticorps anti-hépatite C a été testé avec un test EIA de troisième génération Dia Pro; Roche Diagnostics avec une limite de détection des copies / mL La numération des CDT a été déterminée par cytométrie en flux. Analyse par PartecStatistiques Les caractéristiques du HBV et du VIH au départ ont été comparées en utilisant des méthodes univariées non paramétriques. ; le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour les variables continues. Des analyses de régression linéaire ont été utilisées pour déterminer si le statut HBeAg ou l’ADN du VHB étaient associés au nombre de cellules CDT initiales, à la charge de VIH ou Valeurs ALT Les analyses de régression logistique ont été utilisées pour déterminer si le statut VHB, le niveau d’ADN VHB ou l’AgHBe influençaient la suppression de la charge VIH ou l’augmentation du nombre de CDT et si le niveau d’ADN du VHB ou d’AgHBe était associé au risque d’hépatotoxicité. ⩾, UI / mL ~, copies / mL a été classé comme élevé sur la base de la littérature antérieure qui a démontré un risque statistiquement significatif accru de carcinome hépatocellulaire et de cirrhose à ce niveau Toutes les analyses ont été réalisées avec Stata, version Stata

Résultats

Caractéristiques de base Il y avait des participants infectés par le VIH inscrits dans cette étude; Parmi ceux-ci,% présentaient une HBsAg négative au départ, c.-à-d. une monoinfection du VIH. Les autres individus étaient positifs pour HBsAg, c.-à-d., ils présentaient une co-infection VIH-VHB Tableau L’âge médian était ans et environ deux tiers les personnes ayant une co-infection VIH-VHB avaient des patients HBV AgHB négatifs; En outre, la plupart des patients ayant un VHB négatif vis-à-vis de l’HBeA avaient des taux d’ADN du VHB inférieurs à ceux des patients AgHBe positifs pour le HBeAg,% des patients avaient des taux d’ADN du VHB ⩾, UI / ml

Vue de la table largeTélécharger les caractéristiques démographiques de la cohorte de l’étude à l’initiation du tableau de thérapie antirétrovirale View largeTélécharger les caractéristiques démographiques de la cohorte de l’étude à l’initiation de la thérapie antirétroviraleLe nombre de cellules médianes CDT était globalement compris entre cellules / ml, mais patients avec des cellules de co-infection VIH-VHB / mL; intervalle, – cellules / ml que chez les patients avec des cellules de monoinfection du VIH / mL; gamme, – cellules / mL; P = Tableau La charge médiane de VIH dans la cohorte était de logcopies / mL et était plus élevée chez les personnes ayant une co-infection VIH-VHB que chez celles ayant une monoinfection VIH vs logcopies / mL; P = Notamment, au départ,% de la cohorte avait un taux élevé d’ALT, et la proportion était plus élevée dans le groupe avec co-infection VIH-VH que dans le groupe avec monoinfection VIH% vs%; P = De même, les taux médians d’ALT étaient plus élevés chez les patients ayant une co-infection VIH-VHB UI / mL; intervalle, – IU / mL qu’ils ne l’étaient chez les patients infectés par le VIH monoinfection UI / mL; intervalle, – UI / mL; P = Une tendance vers des taux d’ALT plus élevés a été observée chez les patients ayant des taux d’ADN du VHB ⩾, UI / mL P = et parmi les participants positifs à l’HBeAg P = Parce que l’infection par le VHB était associée à une charge élevée de VIH Parmi les patients ayant une co-infection VIH-VHB, des niveaux d’ADN du VHB plus élevés ont été associés à des taux de cellules CDT de base plus faibles par rapport aux cellules / mL / cellules / mL; P = Tableau mais pas avec la charge de base du VIH

Tableau View largeTélécharger slideHépatite B Virus VHB ADN et hépatite B Antigène HBeAg Statut chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine Le VIH et la co-infection par le VHB sont associés au VIH Stade de déclenchement du traitement antirétroviralTable View largeTélécharger slideHépatite B Virus VHB ADN et hépatite B Antigène HBeAg Chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, la co-infection par le VIH et le VHB est associée au stade de la maladie VIH à l’initiation du traitement antirétroviralHBeAg-positifs ont un nombre moyen de cellules CDT de cellules / mL, comparé aux cellules / mL chez les patients HBeAg-négatifs Dans une analyse de régression linéaire multivariée, le statut HBeAg positif et le taux d’ADN du VHB ⩾, UI / mL étaient indépendamment associés à des numérations cellulaires CDT plus faibles. Les patients HBeAg-positifs devaient avoir un nombre de cellules CDT étaient des cellules / mL plus faibles que les numérations cellulaires CDT des individus présentant une stat HBeAg négative us% CI, – à – cellules / mL; P = Ceux dont le taux d’ADN du VHB ⩾, UI / mL étaient prédits avec des numérations cellulaires CDT inférieures à celles des individus ayant des taux d’ADN du VHB

Table View largeTélécharger slideHépatite B Virus VHB et thérapie antirétrovirale ART ResponseTable View largeTélécharger slideHépatite B Virus VHB et traitement antirétroviral Réponse de l’ARTCette cohorte a bénéficié d’une bonne récupération immunitaire pendant la thérapie antirétrovirale, avec une augmentation moyenne du nombre de cellules CDT / semaines / cellules / ml / semaines La numération cellulaire CDT inférieure était associée à une récupération CDT moins robuste, mais le statut de l’infection par le VHB et le taux d’ADN du VHB n’affectaient pas le nombre de cellules CDTHVH et l’hépatotoxicité liée au TARV Au bout de quelques semaines, la proportion de patients hépatotoxiques était faible et hépatotoxique était plus fréquente chez les personnes ayant une co-infection VIH-VHB que chez celles ayant une monoinfection VIH% vs%; P = Cependant, en semaines, le pourcentage de patients présentant une hépatotoxicité était <% et était similaire chez les patients co-infectés par le VIH et infectés par le VIH. Cette diminution de la prévalence de l'hépatotoxicité n'était pas attribuable à l'arrêt du traitement. hépatotoxicité à la semaine L'hépatotoxicité à des semaines et des semaines de traitement antirétroviral n'était pas associée au niveau d'ADN du VHB de base ni au statut de l'AgHBe Dans un modèle de régression logistique, seul un taux élevé d'ALT à l'inclusion était prédictif de l'hépatotoxicité

Discussion

ct, car il est rare que le VIH infecte les hépatocytes, le type cellulaire le plus infecté par le VHB. Nos données n’étayent pas ce mécanisme, car les taux élevés d’ADN du VHB et le statut HBeAg positif ne sont pas associés à des charges plus élevées. Une autre explication est que le VHB entraîne une augmentation de l’apoptose des cellules CDT grâce à l’activation accrue des cellules T Plusieurs études sur la monoinfection du VHB appuient l’idée que le VHB entraîne une augmentation globale de l’activation des lymphocytes T Une autre explication possible est Enfin, il est possible que les patients ayant une co-infection VIH-HBV aient une maladie hépatique avancée, ce qui pourrait réduire le nombre de cellules CDT en raison de la séquestration splénique. ont été incapables de tester cette hypothèse, car les biopsies hépatiques n’ont pas été réalisées et les numérations plaquettaires n’étaient pas disponibles pour le calcul de l’indice FIB ou de l’ALT / p APRI en tant que marqueur de substitution pour les maladies hépatiquesIl est encourageant de constater que, globalement, l’infection par le VHB n’a pas eu d’impact négatif sur la réponse au traitement antirétroviral au cours des semaines. Cependant, nous avons constaté que les patients HBeAg-positifs étaient près de la moitié moins susceptibles d’avoir une suppression de charge de VIH, comparativement aux individus non infectés par le VHB, même en contrôlant la charge de VIH de base. Cette différence a disparu par semaines; La réponse différée n’était pas simplement attribuable à des taux d’ADN du VHB plus élevés dans ce groupe, car il n’y avait pas d’association entre l’ADN du VHB et une diminution de la suppression du VIH à des semaines. Une période de suivi plus longue Une étude supplémentaire est également nécessaire pour déterminer si les patients AgHBe positifs auraient encore une réponse différée à la thérapie antirétrovirale si un médicament anti-VHB plus puissant faisait partie de Plusieurs études ont montré que la co-infection par le VHB n’affectait pas la suppression de la charge VIH avec le traitement antirétroviral, mais ne divisait pas les patients par le statut HBeAg A Une étude menée auprès de mineurs sud-africains a révélé que les taux d’ADN du VHB n’avaient pas d’effet sur la suppression de la charge virale, mais le statut HBeAg n’a pas été évalué Le faible taux d’hépatotoxicité, même chez les La co-infection par le VHB est encourageante, car la TAR est de plus en plus répandue dans les régions où l’infection par le VHB est endémique. Nous avons constaté que l’ALT était associée à un risque accru d’hépatotoxicité. Nos résultats sont également cohérents avec ceux d’une étude sud-africaine qui a démontré un faible taux d’hépatotoxicité Dans cette étude, l’hépatotoxicité était associée à l’utilisation de médicaments antituberculeux, mais nous n’avons pas été en mesure d’évaluer les médicaments concomitants. Une des principales forces de cette étude est que, à notre connaissance, il s’agit de la plus grande étude impliquant des personnes infectées par le VIH-HBV qui ont initié un traitement antirétroviral et qui avaient un statut HBV soigneusement caractérisé avant le début du TAR. dans lesquelles le VHB et l’infection à VIH sont fortement endémiques, les résultats sont applicables à des régions similaires. De plus, nous n’avons pas pu déterminer l’impact de la monothérapie à long terme par la lamivudine contre l’infection par le VHB. Une deuxième limitation est que nous ne disposons pas de données sur les infections opportunistes qui ont pu survenir avant l’entrée dans l’étude, nous ne pouvons donc pas déterminer si les numérations CDT inférieures associées à la co-infection par le VHB étaient cliniquement significatives. Troisièmement, nous n’avions pas de données sur les pourcentages de CDcell et nous n’avons pas pu déterminer s’ils étaient également plus faibles chez les personnes co-infectées par le VHB. Une dernière limite est que nous n’avons pas de données précises sur la mortalité. l’impact de la co-infection VIH-VHB sur la mortalité liée au SIDA et non liée au SIDA au cours de l’ARTIn résumé, nous avons trouvé que le VIH La réplication élevée du VHB, mesurée par les niveaux d’ADN du VHB et le statut HBeAg positif, était associée de façon indépendante à des numérations cellulaires CDT plus faibles De plus, le statut HBeAg positif diminuait la probabilité de réalisation indétectable chez les Nigériens infectés par le VHB. La charge de VIH après des semaines de TAR Heureusement, cette différence de réponse a disparu à des semaines de TAR Nos données soulignent le besoin d’études détaillées supplémentaires sur la co-infection VIH-VHB pour comprendre l’impact du VHB sur les cellules CDT et la réponse ART

Remerciements

Nous remercions tous les patients et le personnel de l’Initiative de prévention du SIDA au Nigeria / Harvard Programme d’urgence du Président pour le programme de secours contre le sida à l’Université Jos Hospital Teaching Hospital et Camilla Graham, pour son aide dans la mise en place de ces études et collaborations connexes. Accord de coopération en matière d’administration des ressources et services de santé non UHAPotentiel de conflits d’intérêts Tous les auteurs: aucun conflit