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Le déclin des CD s’accompagne d’un risque accru de maladies cardiovasculaires, de cancer et de décès chez les patients viraux ayant une suppression virale

Contexte Les implications cliniques d’un déclin considérable des CD malgré le traitement antirétroviral et la suppression virale sont inconnues. Nous cherchons à tester l’hypothèse qu’un déclin majeur des CD pourrait être un marqueur de maladie cardiovasculaire ou de cancer non diagnostiqué. Nous avons analysé les associations entre un déclin de CD de ≥% et une maladie cardiovasculaire, un cancer et le décès en utilisant la régression de Poisson avec la date du déclin du CD comme variable mise à jour par le temps. Les patients VIH pour les années-personnes PY; Cinquante-six patients ont développé un taux d’incidence de déclin des CD, / PY [% intervalle de confiance {IC}, -] nombre de CD chuté d’une médiane de cellules / μL à cellules / μL CD, CD et nombre total de lymphocytes a chuté Aucun facteur lié au VIH, hormis le traitement par la didanosine, n’a été associé à la maladie de Crohn. Le risque de maladie cardiovasculaire, de cancer et de décès a augmenté de façon significative ≤ mois après le taux d’incidence de la MC, [% IC, -] et -], respectivement, et taux de mortalité [% IC, -] Conclusion Une diminution importante du nombre de CD s’accompagne d’une augmentation marquée du risque de maladie cardiovasculaire, de cancer et de décès chez les patients infectés par le VIH.

VIH, mortalité, numération lymphocytaire, maladie cardiovasculaire, cancerDans le virus de l’immunodéficience humaine non traitée infection par le VIH, le nombre de CD diminue par – cellules / μL par an Après l’instauration du traitement antirétroviral ART, le nombre de CD atteint habituellement la normale en quelques années. Cependant, au cours du suivi avec une augmentation stable, une faible proportion de patients subissent un déclin considérable de la maladie malgré le traitement antirétroviral et la suppression virale. À l’exception des signes avant-coureurs du lymphome hodgkinien , la signification clinique une diminution est inconnue. Un déclin de CD peut refléter une perte sélective des cellules CD, ce qui est habituellement le cas lorsque le déclin de la MC est lié au VIH et qu’un rebond viral concomitant est observé Alternativement, une baisse du nombre de CD peut être causée par des facteurs Le nombre de lymphocytes peut diminuer en raison de la destruction accrue ou de l’apoptose, diminution de uction, perte externe ou migration des lymphocytes du sang vers les tissus Plusieurs infections virales et bactériennes ainsi que des maladies auto-immunes systémiques sont associées à de faibles taux lymphocytaires Une lymphopénie est souvent présente chez les patients présentant une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque, Les lymphocytes infiltrent les tumeurs solides et malignes, et les faibles taux de lymphocytes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie sont associés à un pronostic défavorable Dans l’étude de cohorte danoise sur le VIH , les patients ont été suivis prospectivement pour & gt; Nous avons émis l’hypothèse qu’un déclin du nombre de CD chez les patients VIH viraux supprimés peut être un marqueur de maladie cardiovasculaire ou de cancer non diagnostiqué. Cette étude visait à estimer le risque de maladie cardiovasculaire, de cancer et de décès associé au déclin des cellules CD en l’absence de facteurs causatifs tels que la virémie VIH, le traitement immunosuppresseur, la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Méthodes

Dans une étude de cohorte à l’échelle nationale, nous avons suivi des patients infectés par le VIH, dont les antirétroviraux ont été supprimés, avec des mesures de CD sérielles et estimé leur risque de maladie cardiovasculaire, de cancer et de décès. analysé en utilisant la régression de Poisson avec la date du déclin du DC comme variable mise à jour. La pharmacothérapie et les maladies au moment du déclin du DC ont été évaluées par l’examen des dossiers médicaux, et les données sur les résultats à long terme ont été extraites des registres nationaux.

Les sources de données

Les données ont été obtenues de DHCS, décrites en détail ailleurs. Les charges virales et les numérations CD ont été mesurées avec des intervalles de mois prévus et extraites électroniquement des fichiers de données de laboratoire. Le Registre danois de l’Hôpital national et le Registre danois du cancer ont fourni des informations sur les dates et les diagnostics de maladies cardiovasculaires et de cancer. Les dossiers médicaux ont été examinés pour extraire des données sur les causes potentielles du déclin des CD.

Population étudiée

Nous avons inclus tous les individus infectés par le VIH et enrôlés dans un DHCS, qui étaient âgés de ≥ ans au moment du diagnostic du VIH, qui avaient débuté un traitement antirétroviral et obtenu une suppression virale de la charge virale [VL] & lt; copies / mL, eu une période de suivi avec la suppression virale des mois ≥, et pendant la période avec suppression virale a ≥ CD compte avec un intervalle de ≥ mois entre les mesures pour éviter les biais de temps immortel, date de la cinquième mesure du CD pendant virale la suppression a été utilisée comme date d’index Figure Les personnes ayant reçu un diagnostic de cancer avant la date de référence et celles ayant un déclin de la MC dû au traitement par interféron pour l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C ont été exclues

Figure

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Illustration de la méthode utilisée pour définir le déclin du CD La courbe représente la moyenne mobile; Les décomptes de CD sont affichés en tant que temps d’observation avant et après que la baisse de CD soit marquée par et, respectivement, CD diminue a été définie comme des changements CD consécutifs inférieurs ou égaux à -%, calculés en utilisant la formule suivante: CD CDA = DIFa / CDa / Ia Ib Ic, où I est l’intervalle de temps entre les mesures CD et DIFa = moyenne mobile – moyenne mobileb; moyenne mobile = CDa CDb CDc /; moyenne mobileb = CDb CDc CDd / Abréviation: DIF, différence entre les moyennes mobiles consécutives

Figure

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Illustration de la méthode utilisée pour définir le déclin du CD La courbe représente la moyenne mobile; Les décomptes de CD sont affichés en tant que temps d’observation avant et après que la baisse de CD soit marquée par et, respectivement, CD diminue a été définie comme des changements CD consécutifs inférieurs ou égaux à -%, calculés en utilisant la formule suivante: CD CDA = DIFa / CDa / Ia Ib Ic, où I est l’intervalle de temps entre les mesures CD et DIFa = moyenne mobile – moyenne mobileb; moyenne mobile = CDa CDb CDc /; moyenne mobileb = CDb CDc CDd / Abréviation: DIF, différence entre les moyennes mobiles consécutives

CD Decline

Pour minimiser l’effet des variations aléatoires du nombre de CD, les moyennes mobiles des CD ont été analysées plutôt que des mesures simples. Les différences relatives des CD par intervalle de temps ont été analysées. nombre de CD unique inclus et intervalle de temps d’au moins mois La date de déclin CD a été définie comme la date de la dernière mesure CD dans la deuxième des moyennes mobiles consécutives avec une baisse de ≥% Dans les analyses de sensibilité, nous avons changé la définition de CD diminuer à des baisses consécutives de moyenne mobile de ≥%

Résultats

Les résultats étaient les suivants: temps d’hospitalisation initiale ou visite ambulatoire avec un diagnostic de maladie cardiovasculaire ou de cancer. Les diagnostics ont été codés selon la Classification internationale des maladies, révision CIM-maladie cardiovasculaire a été définie comme CIM-codes I-I ou I-I, et le cancer a été défini comme CIM-codes C-C

Analyses statistiques

Le temps a été calculé à partir de la date d’index jusqu’à la date du résultat de l’étude, le deuxième de VL ≥ copies / mL, VL ≥ copies / mL, jours après la dernière mesure VL ou CD, l’émigration, la mort ou janvier, selon la première éventualité. Le TRI et le ratio des taux de mortalité MRR ont été estimés en utilisant l’analyse de régression de Poisson avec la date de déclin des CD incluse comme variable mise à jour Les variables suivantes ont été incluses dans le modèle: sexe, origine danoise, africaine, asiatique, ou autre, voie de transmission du VIH homosexuel, hétérosexuel, injection de drogue, ou autre, délai entre le diagnostic du VIH et la suppression virale, le SIDA avant la période de suppression virale, co-infection par le VHC ARN du VHC positif / négatif et numération CD au départ en tant que variable mise à jour par le temps avec intervalles interannuels Le temps d’exposition à chaque médicament antirétroviral ARV au cours de la période d’étude a été calculé, en tenant compte des changements de traitement et des abandons. On a estimé le déclin de la CD pendant l’exposition contre la non exposition aux ARV individuels en utilisant des analyses de régression de Poisson ajustées pour les facteurs de confusion mentionnés ci-dessus. L’étude a été approuvée par le logiciel statistique SPSS, Norusis; SPSS Inc, Chicago, Illinois et Stata, version StataCorp, College Station, Texas, ont été utilisés pour l’analyse de données

RÉSULTATS

Un total de personnes a rempli les critères d’inclusion Figure et ont été suivies pour un total de personnes-années PY; le temps médian d’observation était de quatre ans, intervalle interquartile [IQR], – années La majorité des participants étaient des hommes%,% étaient homosexuels, et l’âge médian à la base était les années Tableau Les personnes avec CD diminuaient pendant le suivi étaient similaires à celles avec L’année médiane du diagnostic du VIH était versus, et la période allant du diagnostic du VIH à la suppression virale et au temps de suivi était plus longue chez les personnes ayant un déclin de la maladie de Crohn. Un total de mesures CD ont été inclus dans le compte de CD médian des analyses, cellules / μL [IQR, – cellules / μL]

Tableau Caractéristiques de la population étudiée CD Déclin Caractéristique Total Non Oui Non Temps total d’observation, y Temps d’observation, y – – – Nombre de CD a – – – Intervalle entre les comptes CD, da – – – Sexe masculin Âge à la ligne de base, – Origine Danois Africain Asiatique Autre Voie d’infection Homosexuel Hétérosexuel UDI Autre Année du VIH diagnosticisa – – – Nadir CD, cellules / μLa – – – CD à la ligne de base, cellules / μLa – – – SIDA au départ Temps du diagnostic VIH à la suppression viralea, mo – – – VHC ARN positif CD Déclin Caractéristique Total Non Oui Non Temps d’observation total, y Temps d’observation, y – – – Nombre de CD counta – – – Intervalle entre les comptages CD, da – – – Ma le sexe Âge au départ, ya – – – Origine Danois Africain Asiatique Autre Voie d’infection Homosexuel Hétérosexuel UDI Autre Année du VIH diagnosticisa – – – Nadir CD, cellules / μLa – – – CD à la ligne de base, cellules / μLa – – – SIDA à Temps de référence entre le diagnostic du VIH et la suppression viralea, mo – – – ARN du VHC positif Les données sont présentées sous la forme Non%, sauf indication contraire. Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; UDI, drogue d’injection usea Gamme interquartile médianeView Large

Figure View largeTélécharger le diaporamaFormulaire d’étude Abréviation: ART, thérapie antirétroviraleFigure View largeTélécharger une diapositiveFormulaire d’étude Abréviation: ART, thérapie antirétrovirale

CD Decline

Au total, les individus ont présenté un déclin considérable des CD, tel que défini ci-dessus chou. [IR], / PY [% intervalle de confiance {CI}, -] Tous ces individus ont présenté un déclin concomitant des lymphocytes et du nombre de CD. Le temps médian entre la suppression virale et le déclin des CD était de 1,0 an. En analyse multivariée, sexe, âge, origine, voie de transmission du VIH, année de diagnostic, CD au départ, SIDA au départ, délai de diagnostic du VIH à la suppression virale ou le VHC étaient associés au risque de

Table CD, CD et CD compte avant et à la date de réunion la définition de CD Decline avant CD Declinea, date de CD Decline, médiane IQR Median IQR CD compte, cellules / μL – – nombre de CD, cellules / μL – – CD / CD ratio – – Nombre de CD, cellules / μL – – Nombre de lymphocytes, / L – – Avant CD Declinea, Date de déclin CD, Médiane IQR Median IQR Nombre de CD, cellules / μL – – Nombre de CD, cellules / μL – – CD / CD ratio – – Nombre de CD, cellules / μL – – Nombre de lymphocytes, / L – – Abréviation: IQR, interquartile rangea Le premier nombre de CD inclus dans l’analyse de changement CD, par exemple, le quatrième nombre de CD avant de répondre à la définition de CD declineView Large

Médicaments antirétroviraux

La didanosine était le seul des antirétroviraux analysés à être associé à l’IRR de déclin de la CD, [% IC, -]; Tableau supplémentaire Dix patients ont reçu une combinaison de didanosine et de ténofovir au départ; aucun de ces individus a connu un déclin de CD

Morbidité

Au moment du déclin de la DC, les patients présentaient une tuberculose pulmonaire, une syphilis et une sarcoïdose. Aucun patient n’a développé le SIDA après le déclin de la DC. Le risque de maladie cardiovasculaire et de cancer était significativement augmenté ≤ mois après le recul de la DC., [% CI, -] et % CI, -], respectivement; Tableau L’incidence par PY de lymphome de Hodgkin était% CI, – avant et% IC, – ≤ mois après la récidive CD Malgré des comptes de CD relativement élevés dans la population étudiée, IR des cancers, qui ont été associés à une infection virale et immunodéficience, étaient élevés Table

Tableau Maladie cardiovasculaire, cancer et mortalité avant et après le déclin de la CDR IRR ou MRRa% CI Déclin du CD Décès ou événements, non IR / PY% IC Non ajusté Morbidité ajustée CVD Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – Cancer Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – Mortalité Tous Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – VHC négatifb Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – CD de référence ≥ cellules / μL Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – CD de base & lt; cellules / μL Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – IRR ou MRRa% CI Déclenchement d’événements CD ou décès, non IR / PY% IC Non ajusté Morbidité CVD Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – Cancer Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – Mortalité Tous Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – VHC négatifb Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – CD de référence ≥ cellules / μL Non / avant – & lt; mo après – – – ≥ mo après – – – CD de base & lt; cellules / μL Non / avant – & lt; La mortalité a été analysée dans la population complète de l’étude et chez les individus sans hépatite C et stratifiée sur le nombre de CD initial. L’analyse a été ajustée en fonction du sexe, de l’origine, de la transmission du VIH. le diagnostic jusqu’à la suppression virale, le sida avant la période de suppression virale, l’hépatite C et le nombre de CD au départAbbreviations: IC, intervalle de confiance; MCV, maladie cardiovasculaire; VHC, virus de l’hépatite C; IR, taux d’incidence; TRI, taux d’incidence; MRR, taux de mortalité; PY, personne-années IRR pour la morbidité; MRR pour la mortalité b VHC négatif: réaction en chaîne de la polymérase pour l’hépatite C ARN viewView Large

Cancers de table diagnostiqués pendant le suivi Type de cancer Non avant CD Déclin après CD Déclin Total IR / PY% IC Lymphome non hodgkinien – Lymphome de Hodgkin – Sarcome de Kaposi – Tête et cou – Poumon – Oesophage – Côlon / rectum – Anal – Carcinome hépatocellulaire – Cervical – Un sein – Un pénis – Prostate b – Testis – Cerveau – Thyroïde – Mélanome malin – Autre – Inconnu primaire – Type de cancer Non Avant CD Déclin après CD Déclin Total IR / PA% IC Lymphome non hodgkinien – Hodgkin lymphome – Sarcome de Kaposi – Tête et cou – Poumon – Oesophage – Côlon / rectum – Anal – Carcinome hépatocellulaire – Cervical – Un sein – Un pénis – Prostate b – Testis -b Cerveau – Thyroïde – Mélanome malin – Autre – Inconnu primaire – Abréviations: IC, intervalle de confiance; IR, taux d’incidence; PY, personne-annéesaFemmes femellesbAmongs mâlesVoir grandDeux des patients diagnostiqués avec une maladie cardiovasculaire et des patients diagnostiqués avec un cancer après le déclin du DC sont décédés au cours de la période d’étude Parmi les patients atteints de MC, étaient vivants et n’avaient pas été diagnostiqués avec une maladie cardiovasculaire, cancer ou autre maladie, qui a été documentée comme étant associée à un déclin de la maladie de Crohn, à la fin du suivi

Mortalité

Les taux de mortalité ont été substantiellement augmentés ≤ mois après le MRR du déclin de CD, [% IC, -] et modérément augmentés par la suite MRR, [% CI, -]; Tableau L’association était plus forte chez les personnes sans MRR de coinfection du VHC, [% IC, -] ≤ mois et [% IC, -] & gt; mois après le déclin de la CD L’analyse stratifiée par la numération des CD a donné des résultats similaires Les taux de mortalité étaient très élevés / PA [IC%, -] ≤ mois après le déclin de la MC chez les individus avec CD de base. Les estimations de l’analyse non ajustée ont changé de manière significative après ajustement pour l’âge et la voie d’infection par le VIH, alors que les autres facteurs de confusion inclus dans l’analyse n’ont modifié que marginalement les estimations.

Analyses de sensibilité

L’exclusion des personnes diagnostiquées avec des troubles connus pour être associés à un déclin des CD a produit des résultats similaires. Les données ne sont pas montrées. Lorsque le déclin des CD est défini comme des baisses consécutives de CD au lieu de%, les patients répondent à la définition. associée à un risque accru de maladie cardiovasculaire, de cancer et de décès, mais pas dans la même mesure IRR, [% IC, -]; [% CI, -]; et [% CI, -], respectivement. En utilisant la baisse de CD de% patients ont été diagnostiqués avec une maladie cardiovasculaire et avec un cancer, et sont décédés après le déclin de la DC

DISCUSSION

Chez les patients VIH-négatifs avec cardiopathie prévalente, la numération lymphocytaire basse permet de prédire le risque d’événements ischémiques et de décès Nous avons trouvé que chez les personnes infectées par le VIH sans diagnostic préalable de La courte période de temps suggère que l’association observée ne s’explique pas par l’immunodéficience causant des maladies cardiovasculaires, mais plutôt que le déclin des CD pourrait être un marqueur de l’inflammation. ou des plaques d’athérosclérose instablesBohlius et al ont documenté que chez les patients VIH, le nombre de CD diminue avant le diagnostic de lymphome hodgkinien , mais si cela est spécifique pour le lymphome hodgkinien ou survient dans d’autres cancers n’a pas été établie. mois avant le diagnostic chez les patients atteints de lymphome hodgkinien. diagnostic de cancer ≤ mois après le déclin de la DC et une augmentation non significative du risque par la suite, suggérant que le déclin de la MC était une conséquence et non une cause de cancer. Le nombre de CD pourrait avoir chuté en raison de la migration des lymphocytes du sang vers les tumeurs malignes. La valeur pronostique du nombre de CD pour le risque de décès a été étudiée de façon approfondie chez les patients infectés par le VIH. Le nombre de CD Nadir, l’augmentation du CD après le début du traitement et le CD le plus récent indiquent une baisse importante du nombre de CD. Cependant, aucune de ces études n’a abordé l’importance d’une baisse importante et durable du nombre de CD. Nous avons constaté un risque accru de décès après le déclin de la DC chez les personnes virales supprimées. Le risque relatif de décès n’a pas significativement diminué. diffèrent selon le nombre de CD de base, et seul le décès survenant après le déclin de la DC peut être lié à une infection par le VHC. Dans cette cohorte, les utilisateurs de la co-infection au VHC sont principalement des utilisateurs de drogues injectables et ont une mortalité élevée en raison d’accidents, de blessures et de toxicomanie / surdose , l’estimation du risque associé au déclin des CD était encore plus élevée. Les personnes séronégatives sont incertaines D’une part, nous n’avons trouvé aucune association entre le déclin de la maladie et les facteurs liés au VIH, mis à part l’exposition à la didanosine, un médicament rarement utilisé, qui a déjà été associé au déclin des CD De plus, à l’exception du VHC, peu de patients ont eu des infections comme la syphilis ou la tuberculose, fréquentes chez les patients infectés par le VIH et associées à un déclin des CD D’autre part, malgré un nombre de CD normal, le Les patients VIH traités peuvent avoir une capacité réduite à répondre aux facteurs de stress, ouvrant ainsi la voie à la lymphopénie. Les facteurs de risque et les biomarqueurs des maladies cardiovasculaires sont assez similaires entre les Les personnes séronégatives , et l’association observée entre le déclin des CD / lymphocytes et les maladies cardiovasculaires pourraient potentiellement s’appliquer à la population générale. En ce qui concerne le cancer, il est moins probable que nos résultats soient généralisables à la population générale. était différent de ce qui est observé dans la population générale Chez les patients avec et sans DC, les cancers sont considérés comme liés à des infections virales telles que le virus Epstein-Barr, l’herpèsvirus humain, le virus du papillome humain, le VHC et le virus de l’hépatite B Le sarcome de Kaposi, le cancer de la tête et du cou, le cancer anal, le cancer du col de l’utérus et le carcinome hépatocellulaire étaient relativement communs. parmi les patients infectés par le VIH n’ont pas été étudiés auparavant, et la définition optimale de la maladie de Crohn n’a pas été considérée comme un pronostic er n’a pas été défini Nous avons formulé une définition du déclin des CD pour établir des critères objectifs pour l’étude et choisi une définition stricte pour réduire le «bruit» dû aux variations aléatoires des CD. Les résultats de cette étude doivent être confirmés dans d’autres cohortes. Lorsque nous avons utilisé cette définition, nous avons identifié un nombre plus élevé de patients ayant développé une maladie cardiovasculaire et un cancer après le déclin de la DC, mais le risque relatif associé au déclin de la MC a diminué. Nous concluons que chez les patients VIH , le déclin important du nombre de CD s’accompagne d’un risque nettement accru de maladie cardiovasculaire, de cancer et de décès. L’association entre le déclin de la DC et le pronostic défavorable pourrait ne pas être spécifique aux personnes infectées par le VIH. Ces associations pourraient être explorées dans d’autres populations chez lesquelles une surveillance régulière du nombre de lymphocytes est exécuté

Remarques

Remerciements Nous remercions le personnel de nos départements cliniques pour leur soutien continu et leur enthousiasme. Les centres de l’étude danoise sur la cohorte VIH sont les suivants: départements des maladies infectieuses des hôpitaux universitaires de Copenhague, Rigshospitalet et Hvidovre, hôpital universitaire d’Odense, hôpitaux universitaires d’Aarhus, Skejby et Aalborg, Herning Hospital, Hillerød Hospital, et Kolding HospitalAuthor contributions Tous les auteurs ont contribué à la conception et la conception de l’étude, ainsi qu’aux analyses et à l’interprétation des données. Le manuscrit a été rédigé par MH, JG et NO et a été revu Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Université de Copenhague Aucune source de financement n’a été impliquée dans la conception d’étude, la collecte de données, l’analyse, la rédaction de rapports ou la décision de soumettre le document. , Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & amp; Dohme, GlaxoSmithKline, Abbott, Boehringer Ingelheim, Janssen-Cilag et Swedish Orphan C P ont reçu des fonds de recherche d’Abbott, Gilead et Merck Sharp & amp; Dohme J G a reçu des fonds de recherche d’Abbott, de Roche, de Bristol-Myers Squibb, de Merck Sharp & amp; Dohme, ViiV, Swedish Orphan, et Gilead Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêt Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués