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Actinomyces dans la maladie granulomateuse chronique: un pathogène émergent et imprévu

ContexteLa maladie granulomateuse chronique CGD est une maladie héréditaire rare du système phagocytaire NADPH oxydase qui provoque une production défectueuse de métabolites toxiques de l’oxygène, une destruction bactérienne et fongique, et des infections récurrentes potentiellement mortelles, principalement par des organismes producteurs de catalase. Nous rapportons pour la première fois, À notre connaissance, les infections chroniques à Actinomyces chez les patients atteints de CGD L’actinomycose est une affection granulomateuse chronique qui se manifeste généralement par une infection cervico-faciale, pulmonaire ou abdominale, causée par une infection progressive progressive des espèces Actinomyces commensales orales et gastro-intestinales. immunocompétents, nécessitant une pénicilline intraveineuse à forte dose à long terme, mais est plus complexe chez les patients atteints de DMC en raison d’un diagnostic tardif et d’un risque accru de maladie invasive ou débilitante chronique. MéthodinesActinomyces a été identifiée par culture, coloration, réaction en chaîne de l’ADN polymérase ribosomale,et / ou un test de fixation du complément chez les patients avec CGDRésultats Tous les patients présentant des antécédents de fièvre et des signes inflammatoires élevés sans mise au point évidente Diagnostic retardé et évolution clinique sévère et prolongée malgré une antibiothérapie intraveineuse à forte dose et / ou chirurgie Ces résultats suggèrent et la susceptibilité imprévue aux espèces Actinomyces faiblement pathogènes chez les patients atteints de CGD car ce sont des organismes catalase-négatifs précédemment considérés comme non pathogènes dans CGDConclusionsActinomycose doit être vigoureusement recherchée et rapidement traitée chez les patients atteints de CGD présentant des signes cliniques d’infection rares et prolongés Actinomycose est une catalase infection -génative importante à considérer dans la CGD

Les patients atteints de maladie chronique granulomateuse CGD développent des infections récidivantes et des granulomes tissulaires récurrents Les bactéries et les champignons qui causent couramment l’infection dans CGD comprennent Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, complexe Burkholderia cepacia, espèces Nocardia, et les espèces Aspergillus infections rares avec des organismes rencontrés presque exclusivement chez les CGD, comme les espèces Paecilomyces, Trichosporon inkin et Granulibacter bethesdensis , suggèrent que les patients atteints de CGD ont un profil de susceptibilité unique dont on pensait auparavant qu’il dépendait de la catalase microbienne pour la virulence Le genre Actinomyces se compose d’un groupe hétérogène. de bâtonnets pléomorphes à gram positif, non sporogènes et à catalase négative qui constituent une composante importante de la microflore commensale des voies génitales buccales, gastro-intestinales et femelles et qui sont généralement faiblement pathogènes Les espèces d’Actinomyces peuvent envahir via une muqueuse endommagée, conduisant à une bactériémie et à des infections systémiques Chez les sujets sains et chez les patients immunodéprimés Le diagnostic d’une infection à Actinomyces est souvent retardé en raison de symptômes non spécifiques et prolongés, entraînant le développement d’une maladie débilitante chronique. L’actinomycose n’a pas été rapportée auparavant chez les patients atteints de CGD. israelii mentionné en passant Cependant, dans ce rapport, nous identifions les infections récurrentes chroniques graves avec des espèces Actinomyces des centres d’immunodéficience National Institutes of Health à Bethesda, Maryland; Paris, France; et Zurich, en Suisse, représentant chacune des principales localisations de l’actinomycose humaine, démontrant clairement que l’actinomycose est un problème important et précédemment non reconnu dans la CGD

Les rapports de cas

La tomographie par émission de positons tomodensitométrie avant BMT a montré une inflammation active dans plusieurs ganglions lymphatiques de la région cervicale droite, toujours présent mois après BMT avec pleine greffe Cliniquement, la lésion résolue complètement après mois Le patient était un garçon français âgé de dix-neuf ans avec une CGD liée à l’X Il avait des antécédents de septicémie à Serratia marcescens à l’âge de plusieurs années, avec hépatique, splénique et pulmonaire. abcès, aspergillose pulmonaire à l’âge de ans, et pneumonite bilatérale sévère non diagnostiquée malgré une biopsie pulmonaire à l’âge de ans. Il a été identifié comme ayant une infection cervicale A naeslundii. Le patient présentait un abcès cervical fistulisant douloureux recevant cotrimoxazole et prophylaxie à l’itraconazole la biopsie a donné A naeslundii Il a été traité par voie orale avec de l’amoxicilline La patiente était une femme hispanique née et élevée aux États-Unis avec une CGD autosomique récessive à la poxoxine. Elle avait un antécédent significatif d’abcès staphylococciques multiples au foie et de lymphadénite cervicale A naeslundii. Elle a été admise avec de la fièvre et une toux modérée. Une tomodensitométrie a montré de multiples nouveaux abcès pulmonaires, hépatiques et tubo-ovariens. Aspect d’un abcès multiple à l’aiguille fine. Actinomyces gerensceriae Elle a subi une ablation radiofréquence de ses abcès hépatiques et a reçu de la pénicilline intraveineuse. Elle a continué à prendre de l’azithromycine par voie orale pendant les mois qui ont suivi sans récidive. La patiente était une femme blanche d’un an des États-Unis, avec des DMLA et lupus cutané Elle a développé un enrouement et un tendre, Après une réponse minimale au traitement combiné avec la lévofloxacine, la vancomycine et l’itraconazole, la lymphadénectomie cervicale bilatérale a produit une actinomycose non spéciée. Le régime du patient a été remplacé par la vancomycine, l’imipénème et la lymphadénopathie cervicale. Clindamycine Après que le patient a développé la leucopénie pendant des semaines, ses antibiotiques ont été changés de l’imipénème à la pénicilline G million U tous les h, qu’elle a bien toléré. La patiente a été renvoyée chez elle avec une prescription orale de clindamycine et de pénicilline intraveineuse. Il avait une colite persistante et des infections pulmonaires fongiques récidivantes, nécessitant de multiples résections pulmonaires. Il a développé une nouvelle adénopathie cervicale alors qu’il avait une pneumonie du bas du lobe droit. L’adénopathie cervicale avait été diagnostiquée à l’âge de plusieurs semaines. Caractéristiques de l’atténuation CT compatibles avec la nécrose Les cultures de lymphadénectomie ont produit Burkholderia gladioli, Streptococcus mitis et Actinomyces. L’évaluation dentaire a révélé une dent supérieure droite avec une carie importante, qui a été retirée. Il a ensuite été stable et a continué à prendre du méropénème pendant des semaines. Un patient patient était un garçon d’origine franco-algérienne avec CGD liée à l’X. Il a été diagnostiqué comme ayant un abcès hépatique Figure A et une infiltration rétrocardiaque du poumon gauche. Les résultats de la ponction hépatique guidée par échographie étaient positifs pour A naeslundii par culture et séquençage de l’ADN ribosomique S ADN avec des résultats histologiques typiques Figure B Malgré l’amoxicilline intraveineuse, l’amikacine et la ciprofloxacine guidées par la sensibilité in vitro, les lésions hépatiques et la fièvre ont persisté Le traitement a été changé en intraveineuse ciprofloxacine, imipénem et vancomycine pendant plusieurs jours. à l’amélioration partielle Pour une masse hépatique persistante, il a reçu des transfusions répétées de granulocytes et une ablation chirurgicale de l’abcès. Il a progressivement récupéré en prenant de l’amoxicilline et de la clarithromycine pendant plusieurs mois. À l’âge de plusieurs ans, il a été hospitalisé pour vomissements, douleurs épigastriques et perte de poids. L’échographie abdominale et la tomodensitométrie ont montré des signes typiques d’actinomycose Figure A, mais culture à partir d’une biopsie de la paroi gastrique et S PCRD polymérase en chaîne Les résultats PCR étaient négatifs Traitement par corticoïdes mg / kg par jour, clindamycine par voie intraveineuse mg / kg par jour et pénicilline G, UI / kg par jour pendant plusieurs jours, suivi de la clindamycine et de l’amoxicilline par voie orale, a entraîné une amélioration clinique. Huit mois plus tard, la maladie est réapparue et progressivement améliorée par l’amoxicilline et la clindamycine par voie intraveineuse pendant plusieurs jours et les taux plasmatiques d’azithromycine par voie orale. recevant une prophylaxie orale par l’azithromycine, l’amoxicilline et la clindamycine

L’analyse histologique du foie après ponction hépatique chez le patient a montré une nécrose parenchymateuse étendue et des abcès multiples avec des bactéries gram-positives filamenteuses à l’intérieur du granule entourées de cellules «matraquées» neutrophiles typiques du grossissement original de l’actinomycose, × et ×; Le Patient Patient était un garçon slovène âgé de plus d’un an atteint de CGD liée au chromosome X, qui a développé de la fièvre, des frissons et une douleur croissante dans la partie supérieure droite de l’abdomen sous traitement irrégulier à l’interféron-γ. lésion solitaire dans le lobe droit du foie; un échantillon histologique prélevé pendant la chirurgie a montré une infiltration intense des neutrophiles et une congestion des sinusoïdes adjacentes. Cefotaxime, cloxacilline et métronidazole pendant des semaines n’ont pas entraîné de résolution. Le drainage guidé par échographie a produit Actinomyces meyeri Le traitement par pénicilline G intraveineuse a duré plusieurs mois. Compléter la régression de la lésion Le patient a ensuite été transféré à la pénicilline V par voie orale pendant une année, sans signe de récidive. Patient Patient était un homme américain de race blanche, atteint de CGD liée à l’X diagnostiqué à l’âge de plusieurs ans. A six mois de traitement par l’amoxicilline ont conduit à la résolution Cependant, quand les abcès hépatiques ont récidivé, il a été traité avec de multiples régimes intraveineux, y compris la pipéracilline-tazobactam, la rifampicine, le linézolide, la pénicilline, les pneumonies et les pneumonies obstructives chroniques. avec un bénéfice minime Biopsie hépatique supplémentaire s Les prélèvements révélaient seulement des débris gram-positifs dégénératifs L’ablation par radiofréquence des abcès persistants était bien tolérée Six mois plus tard, il subissait une ablation par radiofréquence d’un abcès hépatique profond différent, après quoi ses lésions restaient stables pendant un an. Il est resté sans récidive pendant des années Patient Patient était un garçon saoudien âgé d’un an avec une DMC autosomique récessive à pphox Il avait eu une lymphadénite sévère récurrente, une pneumonie et une septicémie, une ostéomyélite Au cours de l’évaluation de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, un scanner a montré une érosion de la cinquième côte postérieure gauche et des lésions pulmonaires évocatrices d’aspergillose. L’examen d’un échantillon de biopsie pulmonaire à ciel ouvert a montré des lésions granulomateuses avec une anesthésie cérébrale. microabcès et un poly infiltrat inflammatoire morphique avec histiocytes groupés et cellules géantes multinucléées Aucun agent pathogène identifié par coloration, culture ou PCR du liquide abcédant Le traitement par le voriconazole et la caspofungine était inefficace Avec l’apparition de nouvelles lésions inflammatoires dans le lobe supérieur gauche et la lymphadénite cervicale, complément complémentaire tests de fixation Les CFT pour A naeslundii ont donné des résultats positifs pour les patients: – :; Pour les contrôles,: -: -Flucytosine, interféron-γ, et les transfusions de granulocytes ont conduit à une résolution lente des lésions Le patient a subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques HLA-genoidentical à l’âge de ans et est resté en bonne santé depuis Patient Patient était un -année Un garçon suisse atteint de CGD liée au chromosome X diagnostiqué à des mois d’âge ayant eu des abcès et des pneumonies ganglionnaires cervicaux récidivants Il a été diagnostiqué comme ayant une lymphadénite A naeslundii par culture à partir d’une biopsie ganglionnaire Actinomyces avait été isolé auparavant par culture de liquide de lavage broncho-alvéolaire à âge des années, mais les deux résultats ont été interprétés comme une contamination A naeslundii a été isolé de nouveau à l’âge de quelques années par culture à partir d’une biopsie transthoracique prélevée à cause d’une pneumonie persistante Après des semaines de traitement par clindamycine intraveineuse, minocycline et ciprofloxacine et la ciprofloxacine, il s’est stabilisé, mais un spécimen ouvert de biopsie pulmonaire à l’âge de Après des mois d’administration intraveineuse de ceftriaxone et de téicoplanine, suivie de mois de pénicilline orale et de trovafloxacine, A naeslundii n’a jamais été réisolée, ni par culture à partir d’un prélèvement médiastinal de biopsie ganglionnaire prélevée à l’âge des années ni par culture de ponctions pleurales réalisée lorsque le patient était âgé de plusieurs années Actinomycose persistante est soutenue par positif A naeslundii CFT résultats dans le sérum de l’âge des années à travers les années des titres pour le patient,: – :; pour les contrôles: -: Les radiographies thoraciques et les tomodensitogrammes à haute résolution ont montré des signes typiques d’actinomycose Figure A; Figure B Le patient est décédé d’une insuffisance rénale chronique, probablement due à un traitement prolongé par l’amphotéricine B jusqu’à l’âge de quelques années pour une pneumonie invasive chronique présumée A fumigatus, et une insuffisance cardiorespiratoire à des années Aucune autopsie n’a été pratiquée

Figure Vue largeTélécharger les signes radiologiques d’un patient atteint d’actinomycose pulmonaire A, TDM tomodensitométrique haute résolution montrant une consolidation focale, une hypertrophie du ganglion lymphatique médiastinal et hilaire, un épanchement pleural et des lésions granulomateuses avec calcification partielle et infiltration interstitielle diffuse depuis l’âge de B, A, scanner tomodensitométrique à haute résolution montrant une consolidation focale, un élargissement ganglionnaire médiastinal et hilaire, un épanchement pleural et des lésions granulomateuses avec lésions partielles. calcification et infiltration interstitielle diffuse à partir de l’âge des années sur B, tomodensitométrie à émission de positrons représentative confirmant les foyers infectieux avec inflammation active encerclée

Méthodes

Toutes les souches ont été cultivées en ° C sur des plaques de gélose au sang de mouton additionnées de dioxyde de carbone. La coloration à l’hématoxyline-éosine a été réalisée conformément aux procédures standard. La PCR PCR a été réalisée comme décrit précédemment Actinomycesserologic test CFTs CFT ont été effectuées à l’hôpital universitaire de Zurich pour les patients et l’isolat bactérien a été identifié par des méthodes conventionnelles Un antigène brut de l’isolat A naeslundii du patient a été préparé comme décrit et utilisé pour déterminer la réponse sérologique par fixation du complément Un échantillon de sérum d’un patient présentant une infection d’une prothèse de hanche par A naeslundii a été utilisé comme témoin positif Des échantillons sériques du laboratoire de routine virologique ont été utilisés comme témoins négatifs

Résultats

Les caractéristiques cliniques et thérapeutiques des patients sont résumées dans le tableau. La survie était bonne dans l’ensemble, les patients traités avec succès pour leurs infections. Bien que les récurrences apparentes d’infection aient été traitées avec succès, les patients traités par BMT ne présentaient ni fusée ni progression de leurs infections Actinomyces Par conséquent, l’actinomycose est largement survivable dans CGD et contrôlable pendant BMT Le patient qui est mort avait des dommages aux organes finaux de l’utilisation à long terme de l’amphotéricine B, administrée pour traiter l’aspect radiographique de l’infection fongique

Table View largeTélécharger slidePatient Caractéristiques et traitement de ActinomycosisTable View largeTélécharger slidePatients et traitement des actinomycoses Tous nos patients atteints d’actinomycose aux États-Unis, en Europe et au Moyen-Orient présentent des anomalies de la composante cytochrome B de la NADPH oxydase. L’absence de cas de carence en poxox, la forme la plus courante de DMC autosomique-récessive, suggère un rôle important pour la fonction du cytochrome B dans les infections ActinomycesSurgery a été associée à un traitement réussi dans cette série, comme suggéré dans les séries précédentes Dans plusieurs patients patients, et, une gestion médicale étendue a échoué avant la chirurgie définitive ou l’ablation de l’infection

Discussion

ctinomycose, mais seulement ~% des cas d’actinomycose hépatique primaire sont des enfants La propagation hématogène peut se produire par la veine porte d’une lésion muqueuse ou d’un autre foyer abdominal Chez les patients et, fièvre et toux associées aux infiltrats pulmonaires précédé la détection de l’abcès hépatique; infiltrats pulmonaires suggèrent une propagation hématogène de ces lésions Les manifestations les plus fréquentes de l’actinomycose abdominale sont la fièvre, la douleur abdominale, la nausée, le vomissement et la perte de poids alcaloïde. – Les lésions hépatiques peuvent s’étendre par la contiguïté directe pour pénétrer la paroi abdominale, le diaphragme, Les masses intra-hépatiques peuvent imiter le néoplasme, les abcès du foie ou la maladie miliaire. L’ablation par radiofréquence des abcès hépatiques infectés a été réalisée chez des patients et en raison de leur risque élevé de subir une autre chirurgie hépatique. L’actinomycose est extrêmement rare dans l’enfance, avec seulement des cas rapportés dans la littérature anglophone Elle survient généralement après inhalation ou aspiration de micro-organismes endogènes de l’oropharynx chez des personnes immunocompétentes avec une mauvaise hygiène buccale ou une extension cervico-faciale présentation habituelle est une masse en th Le médiastin ou le poumon, mais il peut également se manifester sous forme de pneumonie diffuse ou locale, d’empyème pleural ou de masse endobronchique. L’atteinte des côtes est fréquente, les espèces Actinomyces étant capables d’induire une résorption osseuse. Moins de patients peuvent avoir une hémoptysie ou un syndrome de la veine cave supérieure Des sinus drainants ont été rapportés dans plus de% des cas mais étaient absents chez nos patients. L’actinomycose pulmonaire n’a pas de signes cliniques ou radiologiques spécifiques. imite la tuberculose, les abcès pulmonaires, les tumeurs, les infections fongiques et les infarctus pulmonaires Les patients atteints de CGD peuvent également présenter des lésions pulmonaires granulomateuses ou des infections fongiques suspectées et traitées empiriquement chez le patient. Les plus fréquentes sont: nécrose centrale, carie, médiastinale ou lymphadénopathie hilaire, nodules endobronchiques calcifiés, et épanchement pleural, qui étaient tous présents chez le patient Il a également montré local La bronchiectasie, l’épaississement irrégulier des parois bronchiques et la consolidation péribronchique irrégulière avec formation d’abcèsLa norme de référence pour le diagnostic de l’actinomycose est l’isolement et la culture d’un site corporel habituellement stérile. L’identification moléculaire par S PCR donne un autre niveau de certitude et permet une spéciation définitive. Malheureusement, chez les patients, seuls les tests sérologiques ont révélé la présence d’espèces Actinomyces, car les espèces Actinomyces colonisent la peau et les muqueuses même chez les individus sains, l’isolement des corps non stériles n’étant pas suffisant pour prouver l’infection. biopsie pulmonaire ouverte chez le patient Deux principes de traitement de l’actinomycose ont évolué ces dernières années. La maladie doit être traitée avec de fortes doses d’antimicrobiens pendant une période prolongée en raison de l’avascularité et de l’induration des zones infectées. suivi par oral L’antibiotique de choix est la pénicilline En cas d’allergie ou de non-réponse, l’érythromycine, la tétracycline, la clindamycine, les céphalosporines, le méropénème et le chloramphénicol , font souvent l’objet d’une polythérapie en association avec d’autres microbes. La récente reconnaissance du rôle central du superoxyde dans le flux de potassium dans le phagolysosome et le rôle du potassium dans l’activation de la destruction expliquent le manque de connaissances sur la virulence microbienne. L’importance du peroxyde d’hydrogène microbien et, par conséquent, la catalase dans la pathogenèse des infections dans CGD Infections dans CGD sont causées par un sous-ensemble de pathogènes produisant la catalase, qui sont censés priver le phagocyte CGD de l’opportunité d’utiliser oxydatif dérivé microbien métabolites en piégeant leur propre peroxyde d’hydrogène e par la production de catalase Cependant, la plupart des organismes catalase-positifs ne causent pas de maladie dans la CGD L’addition de ce pathogène humain peu commun auparavant reconnu à la liste des infections CGD permettra une meilleure caractérisation de la susceptibilité à l’infection en CGD. d’une infection insuffisamment traitée et des effets toxiques inutiles d’un traitement anti-infectieux inapproprié, une forte vigilance pour l’infection par Actinomyces est nécessaire chez les patients atteints de CGD. Les manifestations cliniques, les sites et les résultats d’une infection par Actinomyces chez d’autres patients atteints de CGD sont importants. sujets pour enquête future

Remerciements

Nous remercions les patients et leurs familles et nous respectons profondément la façon dont ils traitent les maladies graves ou mortelles. Soutien financier Ce travail a été soutenu en partie par une subvention de la Chronic Granulomatous Disorder Research Trust du Royaume-Uni et une bourse Forschungskredit der Universität Zürich JR et en partie par la Division de la recherche intra-muros, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, Instituts nationaux de la santé UL, SMHPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits