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Type de séquence de Listeria monocytogenes et augmentation du taux de résultats défavorables dans la méningite: étude de cohorte épidémiologique

Contexte Nous avons analysé les caractéristiques cliniques, le traitement, la diversité génétique et les résultats des adultes atteints de méningite à Listeria monocytogenes dans des études de cohorte prospectives à l’échelle nationale.Méthodes Les cas de méningite listeriale communautaire confirmée par culture de liquide céphalorachidien ont été comparés. cohortes et prédicteurs identifiés pour un résultat défavorable selon l’échelle de résultats de GlasgowRésultats Trente épisodes ont été inclus de et vers; les caractéristiques cliniques et de laboratoire à l’admission étaient similaires entre cohortes Cependant, le taux de résultats défavorables a augmenté de% dans la cohorte à% dans la cohorte P = Les différences entre les cohortes étaient une augmentation de l’utilisation du traitement adjuvant dexaméthasone% in – vs% in -; P & lt; et émergence d’une infection par le type de séquence de génotype L monocytogenes ST; % in – vs% in -; P = L’analyse de régression multivariée a identifié l’infection par L monocytogenes ST comme le seul prédicteur d’un rapport de cotes défavorable; % d’intervalle de confiance, – Les patients infectés par des génotypes autres que ST ont également eu un taux accru de résultats défavorables au fil du temps P = Conclusions Le taux de résultats défavorables chez les adultes atteints de méningite listeriale a augmenté sur une période de Le génotype ST de monocytogenes a été identifié comme le principal facteur menant à un mauvais pronostic. La dexaméthasone d’appoint peut être interrompue si L monocytogenes est identifié, car il n’y a aucun avantage démontré dans la méningite à Listeria

Listeria monocytogenes, méningite, pronostic, dexaméthasone, type de séquence La méningite bactérienne est une maladie dont les taux de mortalité et de morbidité sont élevés et dont l’incidence est estimée entre et chez les adultes Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis sont les pathogènes responsables de la méningite bactérienne. % de tous les cas de méningite dans le monde Au cours de la dernière décennie, le traitement par dexaméthasone a été mis en œuvre avec succès aux Pays-Bas comme traitement adjuvant de la méningite pneumococcique et méningococcique chez l’adulte. […] Des inquiétudes ont cependant été soulevées. sécurité de la dexaméthasone dans la méningite bactérienne due à des agents pathogènes autres que S pneumoniae [,,] Les directives recommandent l’arrêt de la dexaméthasone si des pathogènes autres que S pneumoniae sont cultivés [,,] Listeria monocytogenes est la troisième cause la plus fréquente de méningite bactérienne. dans environ% des cas Listeria monocytogene La méningite survient le plus fréquemment chez les patients âgés et immunodéprimés, mais elle survient aussi chez les jeunes adultes en bonne santé, chez qui la maladie se présente principalement sous forme d’encéphalite cérébrale [,,] Il existe d’importantes lignées génétiques L monocytogenes I et II qui diffèrent par leur virulence La diversité génétique des souches de L monocytogenes peut être déterminée par typage multilocus MLST Nous avons analysé les caractéristiques cliniques, le traitement, la diversité génétique et les résultats des adultes atteints de méningite à L monocytogenes inclus dans des études de cohorte prospectives nationales Nous avons comparé les caractéristiques des épisodes de méningite listeriale entre et avant que la thérapie de routine dexaméthasone a été introduite dans les cas entre et

Méthodes

Nous avons identifié les adultes & gt; Le laboratoire de référence néerlandais pour la méningite bactérienne NRLBM a recensé de mars à avril la présence de la bactérie L monocytogenes dans le LCR et a été répertoriée dans la base de données du laboratoire néerlandais de référence pour la méningite bactérienne. Les patients ayant des cultures négatives de LCR, des méningites bactériennes acquises en milieu hospitalier ou des dispositifs neurochirurgicaux, et ceux qui étaient dans le mois suivant une intervention neurochirurgicale ou un neurotraumatisme ont été exclus L’étude a été approuvée par le Comité d’Ethique Médicale du Centre Médical Académique, Université d’Amsterdam, Pays-Bas. Les patients avec un statut immunitaire altéré dû à splénectomie, diabète sucré, cancer, alcoolisme, ou l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs ont été considérés immunocompromis Chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, l’hyponatrémie légère a été définie comme une concentration plasmatique de sodium. mmol / L et l’hyponatrémie sévère comme & lt; mmol / L Le traitement antibiotique a été catégorisé en groupes; en monothérapie pénicilline ou amoxicilline, monothérapie céphalosporine de troisième génération, une combinaison de pénicilline ou d’amoxicilline et de céphalosporine de troisième génération, et d’autres régimes L’examen neurologique a été effectué à la sortie, et le résultat a été noté selon le Glasgow Outcome Scale. bonne récupération Un résultat favorable a été défini comme un score de, et un résultat défavorable a été défini comme un score de – Les caractéristiques cliniques et de laboratoire, les complications, les schémas thérapeutiques et les résultats des patients inclus et les caractéristiques microbiologiques de L monocytogenes ont été comparés Les contrôles des deux cohortes ont été combinés pour identifier les facteurs de risque d’un résultat défavorable: lignine, sérotype et type de séquence de culture. Les souches de L monocytogenes étaient d Etermined de toutes les souches disponibles n = par le NRLBM MLST a été réalisée comme décrit par Ragon et ses collègues Sept locus différents des gènes d’entretien du génome bactérien abcZ, bglA, cat, dapE, dat, ldh et lhkA ont été analysés en utilisant la polymérase Réaction en chaîne suivie d’un séquençage automatisé Les types de séquences des données obtenues ont été déterminés et alloués selon la base de données MLST Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour identifier les différences entre groupes dans des variables continues. Pour comparer les résultats catégoriques Nous avons utilisé la régression logistique pour examiner l’association entre les prédicteurs potentiels et la probabilité d’un résultat défavorable. Rapports de cotes OR et% d’intervalles de confiance Les IC ont été utilisés pour quantifier la force de ces associations. & lt; ont été considérés comme indiquant une signification statistique Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec la version SPSS

RÉSULTATS

De Mars à Avril, L monocytogenes a été cultivé à partir du LCR chez les patients d’épisodes de méningite bactérienne% d’âge médian de ces patients était intervalle interquartile années [IQR], -; Tableau, et les patients ont eu une durée médiane des symptômes avant l’admission de la gamme de jours, – Les facteurs prédisposants étaient présents dans% patients et le plus souvent constitués d’un état immunodéprimé des patients [%] Quatre patients% étaient âgés & lt; ans et immunocompétent

Tableau Caractéristiques cliniques et de laboratoire sur l’admission des adultes atteints de Listeria monocytogenes de la communauté Méningite, – et – Cohorte variable -, no / No% Cohorte -, no / No% P Valeur Âge médian, y – Sexe masculin / Facteurs prédisposants Pneumonie / / Otite / / Immunocompromise / / Prétraité avec des antibiotiques / / Durée des symptômes & lt; h / / Saisies / / Symptômes à la présentation Maux de tête / / Raideur de la nuque / / Température ≥ ° C / / Score sur l’échelle de Glasgow Coma à presentationa – – & lt; indiquant un changement de l’état mental / / ≤ indiquant un coma / / Triade de fièvre, raideur de la nuque et changement d’état mental / / Déficits neurologiques focaux / / Aphasie / / Hémiparésie / / Paralysie des nerfs crâniens / / Résultats de laboratoireb Protéine C réactive, mg / La – – Hyponatrémie légère / / Hyponatrémie sévère / / Index de l’inflammation du LCR Pression d’ouverture, mm watera – – nombre de globules blancs, cellules / mLa – – & lt; cellules / mL / / Pourcentage de granulocytes, e% -% ->% de granulocytes / / Niveau de protéines, g / La – – Taux de glucose dans le LCR – – Culture sanguine positive pour L monocytogenesf / / Cohorte variable -, non / Non% Cohorte -, non / Non% P Valeur Age médian, ya – – Sexe masculin / / Facteurs prédisposants Pneumonie / / Otite / / Immunocompromise / / Prétraité avec des antibiotiques / / Durée des symptômes & lt; h / / Saisies / / Symptômes à la présentation Maux de tête / / Raideur de la nuque / / Température ≥ ° C / / Score sur l’échelle de Glasgow Coma à presentationa – – & lt; indiquant un changement de l’état mental / / ≤ indiquant un coma / / Triade de fièvre, raideur de la nuque et changement d’état mental / / Déficits neurologiques focaux / / Aphasie / / Hémiparésie / / Paralysie des nerfs crâniens / / Résultats de laboratoireb Protéine C réactive, mg / La – – Hyponatrémie légère / / Hyponatrémie sévère / / Index de l’inflammation du LCR Pression d’ouverture, mm watera – – nombre de globules blancs, cellules / mLa – – & lt; cellules / mL / / Pourcentage de granulocytes, e% -% ->% de granulocytes / / Niveau de protéines, g / La – – Taux de glucose dans le LCR – – Culture sanguine positive pour L monocytogenesf / / Comparaison des épisodes entre – et des épisodes entre -Les abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; WBC, globules blancs Gamme interquartile médianeb Les niveaux ont été respectivement mesurés comme suit: niveau de protéine C-réactive, vs patients, hyponatrémie vs, pression du LCR vs, numération leucocytaire CSF vs, concentration de protéine CSF vs, CSF-to-blood taux de glucose dans vs c hyponatrémie légère a été définie comme une concentration de sodium plasmatique & lt; mmol / Ld L’hyponatrémie sévère a été définie comme une concentration de sodium plasmatique & lt; La différenciation mmol / Le WBC était disponible chez vs patientsf La culture de sang a été réalisée chez des patients vs LargeViewLove ponction lombaire a été réalisée chez tous les patients, et seulement% avait au moins la recherche de CSF individuellement prédictive de la méningite bactérienne CSF leucocyte count & gt; cellules / mL, nombre de neutrophiles & gt; cellules / ml, niveau de glucose & lt; mmol / L, niveau de protéine & gt; g / L, ou rapport de glucose CSF-à-sang & lt; La coloration de Gram CSF a été réalisée chez% de patients et était négative chez les patients% Démographie, caractéristiques cliniques, et les caractéristiques du laboratoire étaient similaires entre les cohortes et les cohortesInitialisation du traitement antimicrobien initial: pénicilline ou amoxicilline chez les patients%, céphalosporines de troisième génération chez les patients% et combinaison de pénicilline ou d’amoxicilline avec une céphalosporine de troisième génération chez les patients%; Tableau Chez les patients qui n’ont pas reçu de pénicilline ou d’amoxicilline, le traitement a été remplacé par l’amoxicilline en monothérapie ou par un traitement antibiotique à base d’amoxicilline après un délai médian de la journée, les jours où les corticostéroïdes étaient administrés aux patients; Le traitement par dexaméthasone a été interrompu après l’identification de L monocytogenes chez seulement les patients. Dans la cohorte,% des patients ont reçu un régime standard de dexaméthasone mg toutes les heures pendant plusieurs jours, commencé avec ou avant la première dose. d’antibiotiques, comparé à zéro patient dans la cohorte%; P = Dans la cohorte, les corticostéroïdes ont été administrés en seulement des épisodes%: les patients ont utilisé la prednisone ou la dexaméthasone dans des conditions préexistantes, et le patient a été traité avec de la dexaméthasone après une détérioration clinique

Tableau Traitement Caractéristiques des patients atteints de Listeria monocytogenes Méningite Variable Cohorte -, no / No% Cohorte -, no / No% P Valeur Traitement antimicrobien Amoxicilline ou pénicilline en monothérapie / / … Céphalosporine de troisième génération en monothérapie / … Amoxicilline ou pénicilline

céphalosporine de troisième génération / / … Othera / / … Traitement initial adéquat sur le plan microbiologique / / Modification de l’antibiothérapie après identification L monocytogenes / / Traitement à la dexaméthasone / / & lt; Commencé avec ou avant la première dose d’antibiotiques / / & lt; Régime standard / / & lt; Cohorte variable -, no / No% Cohorte -, no / No% P Valeur Traitement antimicrobien Amoxicilline ou pénicilline en monothérapie / / … Céphalosporine de troisième génération en monothérapie / / … Amoxicilline ou pénicilline

céphalosporine de troisième génération / / … Othera / / … Traitement initial adéquat sur le plan microbiologique / / Modification de l’antibiothérapie après identification L monocytogenes / / Traitement à la dexaméthasone / / & lt; Commencé avec ou avant la première dose d’antibiotiques / / & lt; Régime standard / / & lt; En tant que traitement antimicrobien primaire, le patient a été traité par azithromycine et céfuroxime, le patient a été traité par gentamicine et céfuroxime et le patient a reçu du cotrimoxazole et de la ciprofloxacineb. La posologie standard de dexaméthasone est de mg, par jour pendant les premiers jours. CT était anormal chez les patients%; Infarctus à distance chez les patients, atrophie, métastases, et œdème cérébral, hydrocéphalie, infarctus récent et kyste arachnoïdien chez le patient. La thérapie antimicrobienne a été débutée avant la TDM chez seulement les patients.% Au cours de l’évolution clinique, l’imagerie était réalisée chez des patients , l’imagerie par résonance magnétique chez les patients et a montré des anomalies supplémentaires en%; l’hydrocéphalie, l’infarctus, l’œdème cérébral et les abcès et hémorragies cérébrales chez le patient; Tableau Une ponction lombaire répétée a été réalisée chez des patients après une médiane de plusieurs jours, le nombre de leucocytes médians du LCR était de cellules / μL, – cellules / μL, et les patients avaient des cultures positives persistantes pour L monocytogenes de ces patients initialement insuffisamment microbiologiquement traitement antibiotique L’analyse des souches de L monocytogenes disponibles dans les deux cohortes a montré que les souches appartenaient à la lignée L monocytogenes%; [%] sérotype b, [%] sérotype / b; Tableau et appartenait à la lignée II%; [%] sérotype / a, [%] sérotype / c Aucune différence de lignée ou de sérotype n’a été identifiée entre les cohortes, bien que le sérotype b ait tendance à apparaître plus souvent dans la cohorte P = l’analyse MLST a montré des types de séquences uniques. étaient le type de séquence ST dans les souches%, le type de séquence dans les souches% et le type de séquence en% Il y avait émergence de L monocytogenes ST dans le temps: dans la cohorte, les souches appartenaient à ST%, alors que seule la souche de la cohorte appartenait à ST%; P = L’occurrence d’autres types de séquences était comparable entre les cohortes Neuf des cas de méningite à S. causée par ST L monocytogenes sont survenus. Cependant, nous n’avons pas pu identifier une épidémie spécifique puisque les cas sont survenus tout au long de l’année et ont été répartis géographiquement dans le pays. la cohorte%, et dans la cohorte%; P =; Le taux de mortalité était également significativement plus élevé dans la cohorte% vs%, P = La cause la plus fréquente de décès était l’insuffisance multiorganique, qui est survenue chez les patients% Causes de décès chez les autres patients: insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, retrait des soins lésions cérébrales graves

Tableau Complications pendant l’hospitalisation et les résultats pour les patients atteints de Listeria monocytogenes Méningite Variable Cohorte -, no / No% Cohorte -, no / No% P Valeur Complication Saisies / / Troubles de la conscience / / Hydrocéphalie NAa / … Insuffisance cardiorespiratoireb / ​​/ Hyponatrémie sévère / / Reins échec NAa / … Complications gastro-intestinales sévères NAa / … Score sur le Glasgow Outcome Echelle mort / / état végétatif / / … handicap sévère / / … handicap modéré / / … léger ou pas d’invalidité / / Séquelles à la sortie / / Hémiparésie / / Nerf crânien paralysie / / Déficience auditive / / Variable Cohorte -, non / Non% Cohorte -, non / Non% P Valeur Complication Crises épileptiques / / Troubles de la conscience / / Hydrocéphalie NAa / … Insuffisance cardiorespiratoireb / ​​/ Hypo grave onatremiac / / Insuffisance rénale NAa / … Complications gastro-intestinales sévères NAa / … Score sur le Glasgow Outcome Echelle mort / / état végétatif / / … handicap sévère / / … handicap modéré / / … léger ou pas d’incapacité / / Séquelles à la sortie / / Hémiparésie / / Paralysie du nerf crânien / / Insuffisance auditive / / Abréviation: NA, indisponible La complication n’a été systématiquement notée que dans la cohorte. L’insuffisance cardiorespiratoire a été diagnostiquée en cas de choc circulaire ou d’insuffisance respiratoire. L’hyponatrémie sévère était définie comme une concentration plasmatique de sodium. mmol / LView Large

Tableau Caractéristiques microbiologiques et moléculaires des souches de Listeria monocytogenes cultivées chez des patients adultes atteints de méningite, et – Cohorte variable – n = Cohorte – n = P Valeur Lignée I%% Sérotype / b%% Sérotype b%% Lignée II%% Sérotype / a% % Sérotype / c%% Séquence type%%%%%%%%%% Autre% b% c … Cohorte variable – n = Cohorte – n = P Valeur Lignée I%% Sérotype / b%% Sérotype b%% Lignée II %% Sérotype / a%% Sérotype / c%% Séquence type%%%%%%%%%% Autre% b% c … Comparaison des épisodes entre – et des épisodes entre -a Les types de séquence ont été déterminés en fonction du typage en ligne multilocus base de données b Les types de séquence,,,,,, et tous se sont produits une fois, et type de séquence es et se sont produits deux fois dans les types de séquence – cohortc,,,,,,,,,,,,,,,,,, et tous se sont produits une fois, et des types de séquences et se sont produits deux fois. Tableau A Une analyse multivariée dans les cohortes combinées incluant l’état immunodéprimé, l’âge avancé, la ST et le traitement adjuvant à la dexaméthasone a montré que l’infection par une souche ST,; % CI, – était associée à un résultat défavorable, alors que le traitement par dexaméthasone, l’âge avancé et un état immunodéprimé n’étaient pas

Tableau Résultats de l’analyse univariée et multivariée de Listeria monocytogenes Méningite Épisodes des facteurs de risque de résultats défavorables Analyse univariée variable Analyse multivariée OU% CI Valeur P OU% CI P Valeur Âge – – État immunodéprimé – – Échelle de Glasgow, diminution par point – … … Hydrocéphalie – … … Schéma antibiotique initial approprié – … … Utilisation des aminoglycosides – … … Utilisation de la dexaméthasone – – Lignée – Sérotype b – Type de séquence – – Analyse variable univariée OU% CI P Valeur OU% CI P Valeur Âge – – État immunodéprimé – – Échelle de Coma de Glasgow, diminution par point – … … Hydrocéphalie – … … Régime antibiotique initial adéquat – … … Utilisation d’aminosides – … … Utilisation de la dexaméthasone – – Lignée – Sérotype b – Type de séquence – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; OR, odds ratioView Large Dans une analyse exploratoire, nous avons comparé les caractéristiques cliniques des patients infectés par L monocytogenes ST à ceux infectés par d’autres types de séquences. Tableau supplémentaire Infection à L monocytogenes ST associée au sexe masculin P =, ratio glucose LCR-sang inférieur P =, température corporelle plus élevée P =, et développement de complications neurologiques P =, conduisant à un taux accru de résultats défavorables% vs%, P = et mortalité% vs%, P = Les patients infectés par d’autres génotypes que ST présentaient un pronostic plus sombre au fil du temps indépendamment de l’émergence de l’infection ST résultat défavorable: – cohorte,% vs -,%; P =

DISCUSSION

Nos résultats montrent que la méningite à L monocytogenes est une maladie grave qui entraîne un taux élevé de résultats défavorables% Nous avons détecté une augmentation du taux de résultat défavorable au cours de la période par rapport à – et une augmentation considérable de la prévalence de Génotype MLST listerial, ST, sans regroupement de cas évocateurs d’une éclosion Le génotype ST L monocytogenes était le principal déterminant des résultats défavorables dans l’analyse multivariée ajustée OU Des études antérieures ont signalé de faibles taux de ST monocytogenes parmi les isolats d’origine alimentaire sur les sources de maladies d’origine alimentaire ont rapporté que <% et>%, respectivement, des isolats de L monocytogenes identifiés appartenaient à ST Plusieurs types de séquences de complexes clonaux épidémiques groupés par leur similitude avec un profil allélique central, avec sérotype / a et sérotype b comme sérotype dominant, ont été décrits comme étant associés à la virulence bactérienne Cependant, ces Les tudies utilisent une autre base de données MLST avec d’autres gènes d’entretien, ce qui rend difficile la comparaison avec les données obtenues et attribuées selon la base de données MLST de l’Institut Pasteur. [À notre connaissance, nous sommes les premiers à décrire ST L monocytogenes Les données montrent que la dexaméthasone d’appoint est largement prescrite chez les patients atteints de méningite à L monocytogenes aux Pays-Bas. Le médicament a été administré à% des patients inclus entre et, et la plupart des patients ont reçu la dose recommandée de mg toutes les heures. La dexaméthasone n’a pas été associée à des résultats défavorables dans notre cohorte. Néanmoins, le traitement adjuvant à la dexaméthasone a été un autre changement majeur entre les cohortes, et l’analyse chez les patients infectés par d’autres génotypes a montré un pronostic défavorable au fil du temps. l’infection, il semble raisonnable d’arrêter la dexaméthasone si L monocyto Le traitement initial inadéquat avec la monothérapie par la céphalosporine n’a pas entraîné de résultats plus graves. Il est possible que le délai d’adaptation de la thérapie antimicrobienne à un traitement à base d’amoxicilline soit relativement court, médiane, jour. Une autre explication pourrait être que notre étude manquait de pouvoir. Premièrement, seuls les patients ayant une culture positive de LCS pour L monocytogenes ont été inclus dans cette étude. Les résultats négatifs de la culture du LCR se produisent chez% -% des patients atteints de méningite bactérienne, et ce pourcentage peut être plus élevé chez les patients atteints de méningite à Listeria [,,,] Par conséquent, ces patients sont sous-représentés dans notre cohorte Deuxièmement, parce qu’une ponction lombaire chez les patients avec des lésions occupant l’espace sur CT n’est généralement pas effectuée, ces patients seront manqués. faible taux d’abcès cérébraux dans notre cohorte par rapport au pourcentage d’infections à L monocytogenes du système nerveux central rapporté dans la littérature En conclusion, nous avons détecté une augmentation du taux de résultats défavorables au cours de la période – par rapport à -, causée par le génotype ST monocytogène naissant ST car la dexaméthasone adjuvante est bénéfique dans la majorité des cas. chez les patients atteints de méningite bactérienne, elle doit être instaurée chez tous les patients présentant une suspicion de méningite bactérienne. Cependant, dès que L monocytogenes est identifié, la dexaméthasone peut être arrêtée car aucun effet bénéfique n’a été trouvé dans la méningite à Listeria.

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les médecins néerlandais qui ont participé à l’étude MeninGene. Nous remercions l’équipe de conservateurs du système MLST de l’Institut Pasteur http: / wwwpasteurfr / mlst pour l’importation de nouveaux allèles, profils et / ou isolats. Soutien financier Ce travail a été soutenu par des subventions Pays-Bas Organisation de recherche et de développement en santé NWO-Veni grant et ZonMw NWO-Vidi grant , tous deux à DVB; ZonMw NWO-Veni octroie à M C B; l’Academic Medical Center AMC Fellowship à D V B; et le Conseil européen de la recherche ERC Starting Grant à DV BPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués